胆总管狭窄

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TUhjnbcbe - 2021/8/11 0:37:00

作者:陈潇远,王轶,仇毓东,毛谅

文章来源:国际外科学杂志,,47(06)

摘要

对符合指征的患者实施术前胆道引流(PBD)已成为肝门部胆管癌患者围手术期管理的重要环节,但PBD适应证的把握仍然未能统一。PBD主要包括经皮经肝胆道穿刺引流、经内镜鼻胆管引流和经内镜胆管支架置入3种方式。对于PBD方式的选择,目前不同中心意见各异,争议主要集中于经皮经肝胆道穿刺引流与肿瘤种植、经内镜鼻胆管引流成功率、耐受性和胰腺炎风险以及经内镜胆管支架置入作为内引流的优缺点等方面。此外,PBD与术后感染的关系也越来越受到重视。本文主要针对这些问题进行文献综述,以期为临床决策提供参考。

肝门部胆管癌占所有胆管癌总数的60%~70%,在亚洲国家发病率高于西方国家,通常以男性患者更为多见,手术是现阶段治疗肝门部胆管癌最为积极有效的手段,对于接受根治性手术的患者5年生存率为20%~42%。

肝门部胆管癌患者中约有90%以梗阻性黄疸为首发症状,另有约10%的患者以急性胆管炎起病。Wronka等的研究表明,术前高胆红素血症与感染、肝功能不全等术后并发症密切相关,是围手术期死亡和发生术后严重并发症的独立危险因素。因此,对符合适应证的患者实施术前胆道引流(Preoperativebiliarydrainage,PBD)以解除梗阻、减轻黄疸及治疗胆管炎已经成为肝门部胆管癌患者围手术期管理的重要环节。目前,国内外对于PBD的适应证、引流方式的选择及其与术后感染的关系仍然存在着巨大的争议。本文将针对这些争议进行文献综述,以期为临床决策提供参考。

1 术前胆道引流的适应证

PBD可以减轻胆道梗阻、缓解胆管炎症状、纠正营养不良和肝功能异常,提高手术安全性。此外,通过外引流管行胆道造影以及经内镜胆道引流(Endoscopicbiliarydrainage,EBD)的同时对胆道黏膜上皮进行刷检有助于病灶的评估与鉴别。但PBD也存在诱发炎症使手术难度升高、增加住院时间、可能导致肿瘤进展等问题。

Ito等的研究指出PBD不会增加术后并发症发生率。Cai等发现PBD与直接手术相比并未对患者预后和住院费用产生不利影响。然而,一些研究则得出了不同的结论。Celotti等认为PBD与术后并发症特别是切口感染的发生密切相关。Kurahara等则更进一步指出PBD导致的感染会影响患者的远期预后。Mehrabi等进行的Meta分析将"对以黄疸起病或血清总胆红素3mg/dL的患者常规开展PBD"定义为宽松标准组,其他更严格的PBD指征则被定义为严格标准组。亚组分析显示,与直接手术相比,宽松标准组行PBD的患者术后主要并发症发生率更高,而在严格标准组则是更低。这些研究说明适应证把握、引流方式选择和操作水平的差异会导致对PBD得出截然相反的评价。因此,通过严格把握适应证筛选出合适的患者接受恰当的PBD显得尤为重要。

目前,国内外指南和专家共识对于PBD的指征给出了不同的推荐意见。美国国立综合癌症网络认为应该由大容量中心的多学科团队来决定是否行PBD及选择适当的引流方式。美国肝胆胰协会推荐对合并胆管炎、营养不良及肝功能不全的患者实施PBD。日本肝胆胰协会则支持对计划接受大范围肝切除的患者常规行PBD,并在血清总胆红素(Totalbilirubin,TB)34μmol/L后再进行手术。中国临床肿瘤学会和中华医学会外科学分会胆道外科学组建议合并胆管炎、长时间胆道梗阻、营养状况较差、需要接受门静脉栓塞术、TBμmol/L和预留肝体积/全肝体积40%的患者接受PBD。

中国抗癌协会专家共识则更为具体:对于拟行大范围肝切除且未合并肝硬化、活动性肝炎的患者,在TB85μmol/L或预留肝侧胆管扩张时,需行PBD使得TB降至85μmol/L以下方可手术;而合并肝硬化、活动性肝炎或黄疸持续时间超过4周的患者,则要求行PBD使TB降至50μmol/L以下再进行手术。

Reiniers等在对8例肝门部胆管癌患者PBD前后肝组织标本进行研究后发现,尽管患者在接受PBD后血浆胆红素水平迅速恢复正常,但预留肝组织的基因表达并未完全逆转,提示肝功能状态与血清标志物正常与否并不能完全对应。Farges等开展的多中心研究则显示PBD不影响患者整体病死率,但会导致右侧肝切除术后病死率升高,左侧肝切除术后病死率降低。因此,PBD适应证的把握和引流终点的确定可能需要更加精准化。现阶段,PBD适应证确定的依据主要包括临床症状、血清标志物和预留肝体积等3个方面,有必要通过进一步研究纳入其他指标对患者进一步分层,制定更为个体化的PBD策略。

2 各类引流方式的优缺点与争议

常用的胆道引流方式按操作技术分类包括经皮经肝胆道穿刺引流(Percutaneoustranshepaticbiliarydrainage,PTBD)、EBD和外科手术引流。其中EBD又进一步细分为经内镜鼻胆管引流(Endoscopicnasobiliarydrainage,ENBD)和经内镜胆管支架置入(Endoscopicbiliarystenting,EBS)。按胆汁流向分类则包括外引流(PTBD、ENBD)和内引流(EBS、外科手术引流)两种方式。由于外科手术引流多用于终末期患者的姑息性治疗,PBD主要包括PTBD、ENBD和EBS3种方式。

对于PBD方式的选择,现有推荐意见都是基于回顾性研究得出,结论各异。Coelen等报道了荷兰开展的迄今唯一一项前瞻性多中心随机对照试验,但由于过高的全因病死率和胆管炎发病率,该研究不得不提前终止,并未得出具有指导意义的结论。故本文将各类引流方式的优缺点与争议分述如下。

2.1 经皮经肝胆道穿刺引流与肿瘤种植

PTBD在3种引流方式中最早应用于临床,技术最为成熟,具有对设备、技术和多学科合作要求相对较低,对于高位梗阻成功率高,术后胰腺炎发生率低等优势,被美国肝胆胰协会推荐为首选的PBD方式。

随着PTBD的长期应用,其引流相关并发症也逐渐为人所认识和重视。PTBD早期并发症包括导管移位、胆道出血、肝动脉假性动脉瘤、胆管-肝动脉瘘以及门静脉损伤和血栓形成,远期并发症则包括含有脱落肿瘤细胞的胆汁漏所导致的肿瘤瘘道种植转移。文献报道PTBD肿瘤瘘道种植转移发生率为1.7%~5.2%,但由于种植可能发生在导管进入胆道前的任意一点,包括皮肤、腹壁、胸腹腔和肝实质等,难以进行早期诊断,有学者认为这一数字仍有可能被低估。

Hirano等指出PTBD是肝门部胆管癌患者发生腹腔种植等不良预后的独立危险因素。Komaya等的研究发现接受PTBD的患者术后5年生存率(37.0%)低于接受EBD的患者(44.3%),而5年累积种植转移率(41.8%)则高于EBD组(20.2%),两组进行倾向性评分匹配后结论依然成立。Wang等纳入10项研究的系统评价也显示接受EBD引流的患者种植转移(包括腹膜种植和瘘道种植)发生率低于接受PTBD的患者。由于肿瘤突破浆膜和术中胆汁溢出均有可能导致肿瘤种植,两组种植转移率的差异提示PTBD存在因引流操作导致种植的现象。

Wiggers等在美国和荷兰两个中心进行的研究中未观察到肿瘤瘘道种植转移,接受PTBD和EBD引流的患者种植转移率相仿,经倾向性评分匹配后两组总生存率没有差异。但值得注意的是,该研究跨度长达21年,两中心PBD策略并未标准化,可能存在未知偏倚。同时,其中一个中心仅在患者术后出现肿瘤标志物升高或临床症状时才进行影像学随访,这可能会导致该中心肿瘤复发率被低估。

笔者回顾了—年笔者单位接受PBD的肝门部胆管癌患者的临床资料:1例接受PTBD引流的患者在首次引流3个月(手术1个月)后发现右腰背部穿刺处腹壁包块,手术切除包块经病理学证实为肿瘤种植,虽接受局部辅助放疗,但仍于首次引流19个月(手术17个月)后去世。另有1例经皮经肝胆道造影引导下ENBD患者在首次引流27个月(手术25个月)后随访CT发现直肠及乙状结肠交界处肠管不规则增厚,手术探查发现肿块呈腔外生长,术后病理证实为肝脏来源,患者于首次引流31个月(手术29个月)后去世。因此,笔者认为,PTBD与肿瘤瘘道种植转移的关系及其对患者远期预后的不利影响在进行临床决策时应该引起足够的重视。

2.2 经内镜鼻胆管引流成功率、耐受性和胰腺炎风险

年,一项针对日本10个大容量中心的肝门部胆管癌围手术期管理调查中有8个中心推荐优先选择ENBD作为PBD的首选方式。以往认为,对于Bismuth分型Ⅲ型和Ⅳ型的肝门部胆管癌患者,PTBD较EBD成功率更高,但近年开展的研究结果逐渐改变了这一认识。Kawashima等报道了一项大宗病例研究中EBD的引流成功率和引流效果。该研究纳入了例肝门部胆管癌患者,其中Bismuth分型Ⅲ型和Ⅳ型的患者占78.0%,而EBD成功率达到了93.3%。类似的结果也在笔者团队开展的一项回顾性研究中被观察到。Liu等的Meta分析也显示PTBD在技术成功率、手术效果和术后复发率方面较EBD并没有明显优势。

除了引流成功率低,对于ENBD的质疑主要还集中于胰腺炎发病率高和患者耐受不佳等方面。有文献报道,ENBD术后胰腺炎发病率为3.3%~20.5%。在Kawashima等的研究中,33(20.1%)例发生胰腺炎的患者以轻度为主(26例轻度、4例中度和3例重度),其中32(97.0%)例患者经过保守治疗即好转,并不需要长期禁食,也未影响按期手术治疗。

提示ENBD术后胰腺炎可能并不如预想的那样会对患者的治疗决策产生极大的影响,包括笔者团队在内的相关研究也得出了类似的结论。此外,通过技术和设备的改进,消化内镜医师参与多学科讨论、术前预防性肛塞吲哚美辛栓、术中行空气造影、不常规行十二指肠乳头括约肌切开和胰管造影、选用6Fr带有侧孔的猪尾状引流导管以及对插管困难的患者预防性置入胰管支架等措施可以进一步有效降低ENBD术后胰腺炎的发病率和严重程度。

ENBD术中引流管引起的鼻咽部刺激可能会导致患者耐受不佳。Maeda等分析了连续例接受ENBD的肝门部胆管癌患者的术前病程,患者入院到手术平均等待37d(12~d)。通过适当的患者教育,有(67.5%)例患者可以在实施引流后出院,进行居家护理直至再次入院接受手术,仅有37(19.4%)例患者需要长期住院治疗,提示ENBD的安全性良好,且大部分患者能够耐受长期带管。

随着消化内镜技术的不断发展和多学科协作的不断加强,以往认为制约ENBD应用的不利因素已得到明显改善。目前,ENBD已代替PTBD成为笔者所在团队肝门部胆管癌患者首选的胆道引流方式。尽管如此,考虑到不同中心的差异性,PTBD和ENBD两种内引流方式的选择仍有较多方面未得到充分论证。由于PTBD有导致肿瘤瘘道种植转移的风险,从伦理学角度难以开展前瞻性随机对照研究,有必要设计多中心回顾性或真实世界研究得出更为可靠的结论。

2.3 经内镜胆管支架置入的优缺点

EBS作为一种胆道内引流方式,优势在于更加符合生理,维持了正常的肠肝循环,患者舒适度高,依从性好。Jo等认为EBS在技术成功率、并发症发生率和手术效果方面与PTBD和ENBD相近,从舒适性的角度是最适合的PBD方式。但该研究中EBS组(42例)与ENBD组(13例)样本量相差较大,且EBS组Bismuth分型Ⅲ型和Ⅳ型患者占比(59.5%)明显低于PTBD组(88.3%),一定程度上影响了结论的可靠性。Kawakami等报道接受EBS的患者引流相关并发症发生率(65%),特别是因引流管堵塞引起的胆管炎发病率(60%)以及引流方式更换率(95%)均显著高于接受ENBD和PTBD的患者。

同时,接受EBS后的患者出现发热症状时无法通过外引流胆汁的性状和病原学进行必要的鉴别诊断以及指导抗生素的选用。对于接受EBS患者的支架选择,目前也存在着较大的争议。Cassani等推荐双侧置入自膨胀式金属支架能够取得更好的引流效果。Tringali等则建议PBD时必须使用塑料支架,自膨胀式金属支架仅适用于姑息性治疗目的。无论选择何种支架,EBS术中通常需要行十二指肠乳头括约肌切开,而十二指肠乳头括约肌切开导致十二指肠穿孔、溃疡以及诱发胆管炎的风险同样也不容忽视。基于以上原因,除姑息性治疗和少量接受ENBD患者短期双侧需要引流外,EBS在笔者所在团队不常规应用。

2.4 外引流的缺点与对策

梗阻性黄疸导致肠肝循环阻断是肝切除术后感染的独立危险因素,与肠壁通透性增高、肠道菌群及其产物移位发病率增加有关,可能会导致菌血症的发生。早期恢复胆汁的肠肝循环对于肝门部胆管癌患者是有价值的。在日本10个大容量中心中,有9个中心支持行胆汁回输,并且建议在引流后立即或2~3d内开始。

不同于EBS的胆道内引流,PTBD和ENBD外引流的胆汁无法直接进入肠道参与肠肝循环。Kamiya等的研究证实对外引流的胆汁进行回输有助于修复肠黏膜的物理损伤,改善肠屏障功能,与胆汁内引流效果一致。笔者所在团队曾研究了肝门部胆管癌根治术前胆汁回输联合肠内营养的临床价值,发现其能够改善肝功能,提高手术安全性,有利于术后康复。因此,对于行胆道外引流的患者,有必要早期通过经口或经鼻肠营养管管饲的方式进行胆汁回输,从而恢复肠肝循环。

3 术前胆道引流与术后感染的关系

Hochwald等和Ferrero等分别于年和9年报道了PBD会增加术后感染性并发症发生率,而年日本名古屋大学的一项研究和、年笔者所在团队开展的两项研究则指出,PBD并不会增加术后感染的发生率。陈文等开展一项纳入17篇文献共计例患者的Meta分析也发现,接受PBD与未接受PBD的肝门部胆管癌患者术后切口感染、腹腔感染、脓毒血症等感染性并发症发生率没有差异。前后结论的差异可能与PBD技巧及围手术期管理水平不断提高有关。

具体到不同的引流方式,有多项研究指出接受PTBD与接受EBD的患者术后感染发生率比较差异无统计学意义。但笔者所在团队的一项研究则发现接受PTBD的患者腹腔感染发生率(64.3%)显著高于接受ENBD的患者(26.3%)。考虑到EBD包括了EBS和ENBD两种引流方式,而EBS会显著增加术后感染发生率,去除EBS的混杂因素后,ENBD的实际感染率似乎应该低于PTBD。

笔者认为,术后感染风险不应成为PBD的相对禁忌证,对于符合适应证的患者应积极考虑行PBD,而无论选用何种PBD方式,对胆汁病原学的监测都是有必要的。Sugawara等报道术后感染部位病原学培养结果与胆汁培养一致率可达到73.8%~88.9%,在笔者所在团队这一数据则为61.5%~64.3%,其差异主要在于笔者所在团队术中不常规留置胆肠吻合口外引流管,术后无法继续获得胆汁培养。因此,有必要定期监测外引流胆汁的病原学结果,从而指导围手术期抗生素的选择。

4 小结

综上所述,术前胆道引流的适应证和引流终点目前尚无公认的结论。PTBD、ENBD和EBS作为3种主要引流方式具有各自不同的特点和优缺点。从总体趋势看,以往术前引流是以PTBD为主,近年来随着内镜技术的发展和成熟以及出于长期预后的考虑,逐渐转变为以ENBD为主,但这仍有待于进一步研究。对于胆道外引流的患者,术前胆汁回输和围手术期监测胆汁病原学对减少术后感染意义重大。

参考文献

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