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李秉璐教授
李秉璐，吴昕.国内外有关肝内胆管癌分型分期解读[J].中国实用外科杂志,,40(6):-.
国内外有关肝内胆管癌
分型分期解读
李秉璐，吴昕
中国实用外科杂志,,40(6):-
摘要
肝内胆管癌（ICC）的发病率近年来逐渐提高，日益引起人们的重视。世界卫生组织、美国癌症联合委员会以及美国国家综合癌症网络等都先后发表了针对ICC的分型分期研究结果。这些分型分期方法尚不统一，互有补充，各有优势。分型主要基于肿瘤的生长模式和微观特征，从起源和生物学行为上对肿瘤进行分类，并为将来的靶向治疗提供了可能的方向。分期主要基于不同发展阶段肿瘤的预后差异，以影像和病理信息来评估肿瘤、判断预后，并指导不同期别肿瘤的合理治疗。充分了解各种分型分期系统，能够帮助人们加深对于ICC的认识，提高诊治疾病的能力，并明确未来的研究方向。
基金项目：中央级公益性科研院所基本科研业务费（No.XK）
作者单位：中国医医院基本外科，北京
通信作者：李秉璐，E-mail：libinglu
pumch.cn肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）是发生于二级胆管及其以上胆管分支上皮细胞的恶性肿瘤，是继肝细胞癌之后第二常见的肝脏原发恶性肿瘤。该病占所有肝脏原发恶性肿瘤的15%～20%，占胆管恶性肿瘤的近20%，发病率随年龄呈线性增长，在老年人中更加常见［1］。ICC在不同人群中的发病率差异很大，在美国约为0.7人/10万，在亚洲的某些地区可达到80人/10万［1-2］。尽管ICC在胆管细胞癌中仅占少数，但依赖于影像学、分子诊断技术和病理学的进步，以及肝内病灶精准诊断技术的进展，较之肝外胆管细胞癌，ICC的发病率呈现出显著上升的趋势［3-4］。由于尚缺乏有效的治疗方法，ICC呈现早期浸润和广泛转移的特点，病死率较高。与其他肿瘤类似，不同类型和分期的ICC往往选择不同的治疗方式，并对应于不同的预后。因此，充分了解ICC的分型和分期，对于提高其综合诊治能力十分有益。本文结合国内外文献，对ICC的分型分期进行详细阐述。1ICC的分型ICC的发病部位多变、异质性高，临床分型方法多样。常见的分型方式可以从肿瘤的生长模式、显微镜下特征和细胞起源3个方面来进行。
1.1基于肿瘤生长模式的分型根据肿瘤生长模式的不同，可以将ICC分为3个亚型：肿块形成型（mass-forming）、导管周浸润型（periductal-infiltrating）和导管内生长型（intraductal-growing）［5］。上述3种分型中以肿块形成型最常见，导管内生长型最少见，不同类型还能以相互叠加的混合型出现，在同一病患身上也可以同时出现多种亚型。WHO的消化系统肿瘤分类也采用了上述分型［6］。肿块形成型常在肝实质内形成结节或肿块，直径可达15cm甚至以上，肿瘤组织实性、质地韧，切片多呈灰白色或灰色。导管周浸润型常沿着肝脏的门静脉系统生长蔓延，可引起导管狭窄，并导致胆管的梗阻性扩张以及胆管炎。导管内生长型表现为扩张的胆管腔内长出乳头状或息肉样肿瘤，被认为是胆管内乳头状肿瘤的恶性进展。
美国癌症联合委员会（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）/国际抗癌联盟（UnionInternationaleAgainstcancer，UICC），以及美国病理学会（CollegeofAmericanPathologists，CAP）并不完全支持上述分型，其在自己的分型体系中纳入了肿块形成型、导管周浸润型和混合型，不认可导管内生长型［1，7］。
1.2基于肿瘤镜下特征的分型＞90%的ICC为腺癌，根据形态学特征可分为高分化、中分化和低分化腺癌［5，7］。其他少见的亚型包括了腺鳞癌、鳞癌、黏液癌、印戒细胞癌、透明细胞癌、黏液表皮样癌、淋巴上皮瘤样癌和肉瘤样癌。近年来根据对ICC组织形态学的研究，又将其进一步分为大导管型和小导管型两个亚型［8-10］。前者的肿瘤细胞常呈柱状，形成大腺体，分布于丰富的基质内，能够产生黏液，有些类似胰腺的导管腺癌，可表现为SP和TFF1的染色阳性，可有KRAS和FGFR2的突变；后者的肿瘤细胞常呈立方体状，胞浆嗜酸性减少，形成小腺体，无黏液分泌，更易出现硬化表现，可表现为CD56、N-cadherin和CRP的染色阳性，可有IDH1/IDH2的突变［8-13］。这种分型方式在临床病理、分子机制以及治疗方式选择等多方面都有重要意义，为将来可能的靶向治疗提供了分子生物学基础。
1.3基于肿瘤细胞起源的分型人类肝脏干细胞可以分化为肝细胞和胆管细胞，相对应可以形成不同的肿瘤。胆道干/祖细胞也可以分化并形成产黏液的肿瘤。因此，ICC既可以来源于Hering管中的肝脏干细胞，也可以来源于胆管周围腺体内的胆道干/祖细胞。根据细胞起源的不同，可以将ICC分为以上两种亚型［14］。
2ICC的分期目前对于肝胆肿瘤的分期，以AJCC的肿瘤分期系统应用最广，对手术适应证选择和预后判断的帮助最大。中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道系统肿瘤诊断治疗专家共识、NCCN的临床实践指南以及WHO的消化系统肿瘤分类都引用了AJCC的分期系统［5，15-16］。
2.1ICC在AJCC分期中的演变AJCC肿瘤分期手册至今已累计发布了8版。第1版发布于年，第8版发布于年底，并自年起在世界范围内正式实行。ICC由于发病率较低，并且发病部位和肝细胞癌十分接近，两种疾病的手术范围有相近之处，故一直到年发布的AJCC第6版仍然将两者合并描述，并使用相同的TNM分期方法。直至年发布的AJCC第7版中，才将ICC独立出来，并系统阐述了有针对性的TNM分期方法。第7版的分期强调了肿瘤多中心病灶、血管侵犯以及淋巴结转移的特点。尽管有很大改进，但AJCC第7版仍然存在不足，例如淋巴结清扫的必要性、T4和M1分期的评估及适用范围模糊等。最新的AJCC第8版对ICC的分期进行了进一步的规划，主要是细化了T1分期和重新定义了T2分期，加强了分期的临床实用性。
2.2AJCC第8版分期解读及其与第7版的比较AJCC第8版相对于第7版的主要变动有3点：（1）以肿瘤直径≤5cm为界，将原有的T1期细分为T1a期和T1b期。（2）取消原有的T2a、T2b分期，合并为统一的T2期。（3）将T4期的分期标准由管周浸润性肿瘤更改为肿瘤直接侵犯肝外结构［1］。两版分期的具体比较详见表1。
2.2.1关于T分期在第8版分期中，T1期得到了进一步的细化。尽管都是局限于肝脏内部的单发无血管侵犯病灶，肿瘤的大小对预后也有着明显的影响。在AJCC第7版发布之后，有许多研究针对其T1期分期的缺憾进行了分析。Mavros等［17］分析了57篇文献中的例病人，发现当肿瘤直径较大时，病人的生存期较短。Hwang等［18］分析了例ICC病人的数据，发现肿瘤直径＞5cm是肿瘤复发和预后的独立危险因素。Doussot等［19］研究发现，术前影像学和术后病理学提示的肿瘤大小都可以成为肿瘤无病生存期长短的独立预测因子。在大量循证医学证据的基础上，AJCC第8版将5cm作为了T1期细化的分界。之后，也有学者对其进行了验证。一项研究对SEER（Surveillance，Epidemiology，andEndResults）数据库进行了检索，分析了例无血管侵犯的单发ICC病人的数据，发现能够体现预后差异的理想肿瘤直径分割点是5cm［20］。施杰毅等［21］通过对例无血管侵犯的单发肿瘤病人进行分析，发现肿瘤直径＞5cm的病人总存活率和无瘤存活率均显著低于直径≤5cm者。上述研究都证实了第8版AJCC分期以5cm为界能够更好的体现肿瘤的预后差异。
AJCC第8版对T2期进行了简化。在第7版中，尽管将T2期分为了T2a和T2b，但是在TNMⅠ~Ⅳ期的划分中却没有分别与之对应的分期存在。多项研究均显示单发肿瘤伴血管侵犯和多发肿瘤相比，预后差异无统计学意义［20-21］。因此，T2期的合并使分期系统在临床使用中更加简便实用。
AJCC第7版将T4期定义为管周浸润型肿瘤，这种依据肿瘤的大体分型来判断预后的方式从一开始就伴随着争议。Igami等［22］研究发现管周浸润型肿瘤和其他类型相比在预后上差异无统计学意义。第8版中删除了关于大体分型的内容，而是将第7版T3期中的肿瘤直接侵犯肝外结构重新定义为新版的T4期。Sakamoto等［23］发现ICC病人肿瘤直接侵犯主胆管是预后的独立危险因素。这和第8版的分期依据是一致的。
AJCC第8版的分期系统还在一些分期的具体内涵上做了解释：（1）Tis原位癌在第7版中仅定义了胆管导管内乳头状肿瘤，在第8版中就进一步明确了肝内胆管上皮内瘤变3级、伴有高级别上皮内瘤变的胆管导管内乳头状肿瘤或黏液囊性肿瘤都属于Tis原位癌。不仅在疾病内容和范围上有扩充，并且也明确了异型增生的程度。（2）血管侵犯不仅包括了大血管侵犯（门静脉或肝动脉的一、二级分支，左、中、右肝静脉），还包括了微血管侵犯（microvascularinvasion，MVI）。我国《原发性肝癌规范性病理诊断指南（版）》中也强调了MVI是病人预后的重要预测指标，并建议按照MVI的计数结果进行风险分级［24］。（3）多发肿瘤包括了卫星灶、多中心肿瘤和肝内转移等情况。（4）肝外结构包括了肝十二指肠韧带、结肠、十二指肠、胃、胆总管、肝后下腔静脉、腹壁和横膈。
2.2.2关于N分期和M分期ICC的区域淋巴结转移的发生率要多于肝细胞癌。根据左右半肝不同的淋巴引流路径，AJCC第8版定义了它们各自的区域淋巴结清扫范围［1］。左半肝的范围包括了膈下淋巴结、肝门部淋巴结（胆总管、肝动脉、门静脉和胆囊管）和肝胃韧带淋巴结。右半肝的范围包括了肝门部淋巴结、十二指肠周围淋巴结和胰腺周围淋巴结。并明确提出，超出上述范围之外的淋巴结转移均应视为远处转移。对于ICC是否需要进行常规的区域淋巴结清扫一直存在争议。Bagante等［25］发现ICC的淋巴结转移比率高达45.2%，并且在术后短期N0病人的疾病特异存活率要优于Nx病人，在术后长期N1病人的疾病特异存活率要低于Nx病人，并建议进行常规的区域淋巴结清扫。AJCC第8版也明确提出了只有清扫淋巴结数目达到至少6枚才能进行完整的病理分期。同时第8版也将区域淋巴结转移的分期由第7版的ⅣA降到了ⅢB。
AJCC第8版还明确了ICC远处转移的范围包括了腹膜、骨、肺、胸膜、区域外的腹部结节以及超出区域淋巴结范围之外的淋巴结。
2.3AJCC第8版分期的局限性及其他分期介绍尽管AJCC第8版较前有了很大的改进，但仍存在一些局限性，尤其体现在T分期的划分上。Spolverato等［26］研究了例ICC病人，发现依据AJCC第8版进行分期，仍存在T3期病人的死亡风险低于T1b期和T2期的问题。Kang等［27］研究了例病人，发现采用AJCC第8版分期后T2期和T3期病人拥有接近的总体存活率。针对第8版分期在这方面的局限性，不少学者都提出了改良的分期系统，以期更好的评估和预测病人的预后。Yamamoto等［28］提出以肿瘤直径2cm为界能够更好的体现不同大小肿瘤的预后，并提出了新的分期系统：T1，肿瘤直径≤2cm且无其他因素；T2，肿瘤直径＞2cm且无其他因素；T3，伴血管侵犯或穿透脏层腹膜；T4，多发肿瘤或管周浸润型肿瘤。Cheng等［29］通过对多中心的例病人进行分析后提出了对AJCC第8版的改良分期：T1，单发肿瘤直径≤5cm，无血管侵犯；T2，单发肿瘤直径＞5cm无血管侵犯，或单发肿瘤有血管侵犯；T3，多发肿瘤，有或无血管侵犯；T4，肿瘤直接侵犯局部肝外结构。改良后的分期可以更好的体现肿瘤的预后分层。
此外，AJCC第8版虽然也提出了和肿瘤预后相关的危险因素，但是在分期系统中未能体现，在分期中完全删除了对不同分型肿瘤生物学行为差异的涵盖，这些都是第8版的局限性。根据现有的AJCC第8版分期来指导病人的治疗和评估预后是有局限性的，随着更多循证医学证据的积累，期待未来的第9版能够提供更真实和有效的分期［30-31］。
3结语ICC预后差，缺乏特效的治疗方式，加之发病率低，目前人们对于该病的分型分期等认识都处于不完善阶段。非解剖学分期系统，在乳腺癌等肿瘤中已经具有实用价值，但是在胆道恶性肿瘤中仍处于起步阶段［32］。随着解剖学、组织病理学、分子生物学研究的进展，以及全球范围内临床病例的逐步累积，人们对ICC的认识在逐渐加深。期待能指导靶向治疗的分子层面分型的问世和完善；期待能有效预测预后的更细化的分期发布。
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