探究卡培他滨在可切除胆道癌术后辅助化疗中 [复制链接]

引用本文

梁　斐,王靖雯,邱　萌.探究卡培他滨在可切除胆道癌术后辅助化疗中的作用——BILCAP研究解读［J］.中国癌症杂志,,29(7):-.

通信作者：王靖雯?E-mail:jwwang89

梁　斐　医院肿瘤预防部，

　　
　　复旦大学上海医学院肿瘤学系

王靖雯　医院放疗科，

　　
　　复旦大学上海医学院肿瘤学系

邱　萌　医院腹部肿瘤科

??胆道肿瘤（biliarytractcancer，BTC）的辅助治疗一直缺乏公认的标准方案，既往研究多混杂纳入胰腺癌、壶腹部癌及BTC患者，因此各指南推荐的BTC辅助治疗方案与胰腺癌相似，主要包括5-FU为基础的术后放化疗、吉西他滨为基础的辅助化疗等。BILCAP研究是首个显示辅助化疗有望改善胆道癌根治术后患者总生存期（overallsurvival，OS）的Ⅲ期临床研究，其结果在年美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）年会报道后备受
　　⑸不同部位的BTC生物学行为和复发转移模式存在异质性，例如，肝门胆管癌或胆囊癌更易出现局部复发，单纯辅助化疗是否足够降低高局部复发率也是未来BTC细化治疗策略需要考量的。

　　总之，在多个BTC辅助化疗试验失败之后，BILCAP研究在BTC辅助探索道路上迈出了非常重要的一步，不仅会改变临床实践，卡培他滨也成为BTC辅助化疗的标准方案，也必将增添BTC研究领域的热度，加快临床研究的步伐。

　　本期分享的是年4月发表在LancetOncol上的BILCAP研究［1］，是一项探究卡培他滨（capecitabine）在可切除胆道肿瘤（biliarytractcancer，BTC）术后辅助化疗中作用的随机Ⅲ期临床研究。部分内容参考年美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）年会中关于该研究的报道。

　　BTC是一大类肿瘤的总称，包括胆囊癌（40%）、肝外胆管细胞癌（35%）、肝内胆管细胞癌（8%）、壶腹部癌（13%）及部分未分类肿瘤（4%）。BTC有以下特点：①发病率低，仅占全球消化道肿瘤的3%；②生存率低，BTC1年的总生存（overallsurvival，OS）率为22%，5年的OS率为9%（英格兰和威尔士，—年）［2］；③可切除率低，手术是胆道癌唯一的根治机会，但仅有15%~20%的患者可以手术切除；④术后复发风险高。

　　对于BTC的治疗一直存在两个疑问：第1个问题是可切除BTC患者术后辅助化疗能否获益，辅助治疗或许可以提高局控率，防止远处转移，提高患者的OS率；第2个问题则是选择何种方案辅助化疗更合适。众所周知，晚期BTC的标准化疗方案是GP方案，然而对于早期BTC尚未确立标准方案。

　　年发表在JClinOncol上的Meta分析［3］纳入了—年的20项研究，共例患者纳入，该分析旨在探索辅助化疗相比单纯手术能否提高生存率。该研究在总人群中并未发现显著差异（OR=0.74，P=0.），但在进行亚组分析时发现，淋巴结阳性患者（OR=0.49，P=0.）和R1切除患者（OR=0.36，P=0.）接受辅助治疗均有明显获益。此外，2年报道了一项随机对照试验（年4月—年6月），共入组例，其中胰腺癌例，胆管癌例，胆囊癌例，壶腹部癌56例［4］。该研究采取的是MF（MMC+5-FU）方案化疗对比观察，结果提示胆囊癌患者的5年OS率明显提高（26.0%vs14.4%，P=0.），5年无病生存率（disease-freesurvival，DFS）也有提高（20.3%vs11.6%，P=0.），但其余瘤种的生存改善差异无统计学意义。

　　这些研究一定程度上说明了辅助化疗在BTC根治术后是有效果的，值得进行后续的探索，但尚缺乏高质量的随机对照临床试验进行佐证。于是，在年左右开始有相关的Ⅲ期随机对照临床试验相继进行，BILCAP研究就是其中具有代表性的一项研究。

　　该研究纳入的患者是肉眼观察下完全切除的BTC，主要入选标准包括：病理学诊断为肝内/肝外/肝门胆管细胞癌、胆总管下段癌、肌层浸润性胆囊癌；肉眼下完全切除，包括肝脏/胰腺切除或二者均切除；美国东部肿瘤协作组（EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG）体力状况（performancestatus，PS）评分≤2；肝肾功能及骨髓造血功能正常；年龄≥18岁。主要排除标准包括：胰腺/壶腹部癌；黏膜胆囊癌；术后未完全恢复或胆道梗阻未解除；既往有BTC放化疗史。

　　患者按照1∶1随机入组到观察组（例）和治疗组（例，卡培他滨1mg/m2，每天2次，第1~14天，共8个疗程）。分层因素包括手术中心、原发肿瘤部位、切除状态和PS评分（图1）。主要研究终点为OS；次要研究终点为无复发生存（recurrence-freesurvival，RFS）率、毒性、生活质量（QLQ-C30，QLC-LMC21，EuroQoL-5D-5L）和卫生经济学评估。

图1?研究设计

Fig.1?Researchdesign

　　辅助治疗研究的终点通常包括OS、DFS或RFS。DFS相对于OS作为主要研究终点的优势在于其不受后续治疗的影响，而且由于DFS比OS出现的时间更早，所需随访时间更短，需要的样本量更小。而OS作为主要研究终点的优势则在于其是金标准，结果客观，测量简单。该研究选择OS而不是DFS（RFS）作为主要研究终点的原因是由于预计的BTC患者的中位OS较短——预计2年的OS率从20%提高到32%，对应中位生存时间从10.3个月提高到14.6个月。并且后续无标准治疗，因此后续治疗对OS的影响较小。

　　在样本量的计算方面，三期临床研究的样本量计算主要取决于以下4个变量：①检验效能（1-β）；②α（假阳性的概率）；③预计临床获益大小（例如，OS的HR，中位OS的延长幅度，X年OS的增加幅度）；④入组时间和随访时间。前3个变量决定了需要的事件数，第4个变量则决定了累计事件数所需要的入组人数。所以，肿瘤Ⅲ期临床研究最关键的是达到预计的事件数，而不是样本量。

　　该研究预计2年的OS从20%提高到32%，对应的HR=0.71；双侧α=0.05，Power=80%。计算需要入组例，个死亡事件。但在年7月，独立数据监察委员会（IndependentDataMonitoringCommittee，IDMC）通过对数据的分析发现事件的发生率远低于预期，累积达到所需要的个事件数所需时间过长。为确保研究如期完成，将样本量计算修订为：预计2年OS率从60%提高到71%，对应的HR=0.69，双侧α=0.05，Power=80%。此时需要的事件数为个。并且为了尽快累积到需要的个事件数，研究者增加了样本量，最终入组了例。

　　统计学分析包括主要分析［针对意向性治疗（intention-to-treat，ITT）人群，调整分层因素后计算的HR］和敏感性分析［针对符合方案（per-protocol，PP）人群，调整分层因素和其他预后因素后计算的HR］。HR的计算基于COX等比例风险模型。

　　一共有例患者接受筛查，例患者接受随机分组。其中卡培他滨组例，观察组例。在治疗期间由于疾病进展或不良反应，最后两组的PP集分别是例和例。第1例患者在年7月入组，最后在年完成了入组，整个研究的跨度达8年。入组流程图见图2。

图2?流程图

Fig.2?Flowchart

　　无论是肝肾功能及骨髓造血功能，还是肿瘤部位及手术切除的状态，两组患者基线特征均衡（表1）。

　　在ITT分析中，卡培他滨组的中位OS为51.1个月，观察组为36.4个月。相比观察组，卡培他滨辅助治疗的OS延长15个月（HR=0.81，95%CI：0.63~1.04，P=0.）。由于HR的可信区间上限超过了1，因此差异无统计学意义。在ITT集调整了预后因素（包括淋巴结状态、疾病分化、性别）的敏感性分析中，HR=0.71（95%CI：0.55~0.92，P=0.）。PP集上也看到了同样的差异，且差异有统计学意义（HR=0.75，95%CI：0.58~0.97，P=0.，图3）。

图3?ITT分析和PP分析的OS

Fig.3?OSofITTanalysisandPPanalysis

PlannedsensitivityanalysesintheITTadjustingforprognosticfactors;ResultedinanOSHRof0.71(95%CI0.55-0.92;P=0.)

　　OS的亚组分析显示，在男性和肿瘤分化差的患者中使用卡培他滨可能潜在获益，但是整体的异质性差异均无统计学意义（图4）。两组的中位RFS分别是24.4和17.5个月（ITT分析，HR=0.75，95%CI：0.58~0.98，P=0.）。根据COX风险模型，0~24个月的RFS的HR差异有统计学意义，24~60个月的差异无统计学意义。最后的HR值以0~24个月为主。

图4?OS的亚组分析

Fig.4?SubgroupanalysisofOS

　　在不良反应方面，卡培他滨组有20.7%的患者出现了3~4级的手足综合征，其他的不良反应都是可以接受的，没有与化疗相关的死亡发生。两组生活质量差异无统计学意义，除了卡培他滨组患者的味觉、周围神经痛和社交功能较观察组更差。

　　该研究在年ASCO年会公布结果后引起了强烈反响。年ASCO指南更新，推荐可切除BTC术后应该接受为期6个月的卡培他滨辅助化疗（推荐类型为基于证据推荐，获益超过风险，证据质量中等，推荐强度为中等）。这一推荐正是基于BILCAP研究、法国的PRODIGE-12研究和日本的BCAT研究。

　　年年初，PRODIGE-12的研究结果发布［5］。该研究的设计和BILCAP研究大同小异，只是辅助治疗采取吉西他滨和奥沙利铂的方案。两组的中位RFS为30.4和18.5个月（HR=0.88，P=0.48）；中位OS为75.8和50.8个月（HR=1.08，P=0.74）。由于差异无统计学意义，所以指南并不推荐GEMOX方案辅助化疗。而日本的BCAT研究采用的方案是吉西他滨单药对比观察［6］。主要研究终点是OS，次要研究终点包括RFS和不良反应。该研究共纳入例患者，结果显示两组的中位OS（吉西他滨组vs观察组：62.3个月vs63.8个月；HR=1.01，P=0.）和中位RFS（吉西他滨组vs观察组：36.0个月vs39.9个月；HR=0.93，P=0.）差异均无统计学意义。而且吉西他滨组的血液学毒性明显增加，因此并不推荐吉西他滨单药方案作为辅助治疗方案。

　　因此，BILCAP研究回答了术后是否需要辅助治疗的问题，它作为第1个随机对照试验填补了当前临床实践的空白。也确立了卡培他滨作为BTC术后辅助治疗的标准方案。所以，年《美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南》的更新，对于可切除BTC术后R0和R1切除的患者，推荐以5-FU为基础的放化疗。这个推荐的证据级别最初只是多学科团队协作（multipledisciplinaryteam，MDT）或专家共识，正是由于该研究的结果，目前已经成为了1B类的证据。

　　对于卡培他滨是否是最佳治疗选择，目前也有研究在进一步探索。德国的ACTICCA-1研究（NCT），采用的是GP方案对比观察，探索能否将晚期胆管癌的标准治疗方案同样应用到辅助治疗中。在年公布了卡培他滨获益之后，该研究也做了研究方案的修订，将对照组改成了卡培他滨单药化疗。除了德国的研究，日本也在开展一项随机对照临床试验，采用S-1单药对比观察，以OS作为主要研究终点。希望这些研究结果能给我们带来更多的临床实践指导。

　　从统计学的角度看，本研究的结果存在两个问题。首先，主要研究结果是阴性，但是中位OS延长了近15个月，体现了统计学意义和临床意义存在冲突。其次，ITT集结果是阴性，PP集结果是阳性，ITT和PP结果存在冲突。

　　这个问题是在做临床试验中经常遇到的，主要研究结果失败，接下来应该怎么做？年NEnglJMed发表了一篇综述给大家指路——如果主要研究终点失败了，可以从以下10个问题中探索是否有新的证据来支持你的结果（表2）。

　　该研究涉及到其中的4个问题：①是否有临床获益？②人群是否合适？③次要研究终点是否有阳性结果？④其他的分析方法是否支持该结果？临床获益的大小：中位OS从36.4个月提高到51.1个月，延长近15个月，毫无疑问具有临床意义。延长15个月的结果是否稳健？中位数据的稳健性存在疑问。中位OS通常理解为50%的患者可以生存的时间，由于删失数据的存在，中位OS不能精确获得，通常通过Kaplan-Meier曲线与50%生存率的交叉点估计中位OS。中位OS的可信度取决于数据成熟度（事件发生的比例），风险数代表真正随访到某个时间点的患者数。中位OS的可信区间反映了中位OS估计的可信程度。该研究试验组中位OS为51.1个月（95%CI：34.6~59.1），对照组中位OS为36.4个月（95%CI：29.7~44.5）。两组中位OS的可信区间大范围重叠，差异无统计学意义，15个月中位OS的延长可能夸大了两组之间实际的差异。因此，当中位OS数据不够稳健时，推荐统计2年OS。为什么统计2年OS？因为在本研究中所有患者随访时间都超过了2年，因此2年OS是稳定的。

　　该研究2年OS：卡培他滨组为71.7%，观察组为63.1%；3年OS：卡培他滨组为56.3%，观察组为51.3%（图5）。为什么要统计3年OS？欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）发布过评价药物临床价值的指南，对辅助治疗中临床获益的大小分了A、B、C等级。A等级就是如果3年OS延长超过5%。虽然5%看起来不是那么高，但是已经是最高等级了。

图5?2年和3年OS

Fig.5?OSof2yearsand3years

　　最后我们看下不同分析集的含义。全分析集（fullanalysisset，FAS）/ITT集原则：随机到哪里就是哪里；不管实际接受何种治疗。PP集：完成了预先确定的治疗量：如预期剂量的80%~%；主要指标可以测定；没有重大的对方案的违反。安全性数据集(safetyset，SS)：随机后至少服用1次研究药物，至少有1次安全性评价的对象，不论有无疗效记录。从定义可以看出，ITT集是非常严格的，无人为操纵空间，相比PP集可能会低估疗效。PP分析可看作是FAS结果的敏感性分析。优效性研究以ITT结果为准；非劣效研究需要同时
　　该研究最主要的分析是在ITT集里针对分层因素调整后的HR结果：HR=0.81。PP集里针对分层因素调整后的HR结果：HR=0.75，P值提示差异有统计学意义。ITT集里针对分层和预后因素调整后的HR=0.71。因此，敏感性分析提示可能有临床获益存在。但是从统计学角度来看，该研究还是一个阴性的结果。

　　主要研究终点没有达到，是阴性结果。敏感性分析表明，卡培他滨辅助治疗可能具有一定的效果。2年OS提高8%或3年OS提高5%，具有临床获益。次要研究终点的分析也提示卡培他滨辅助治疗可能具有临床获益。是否可以改变临床实践需要综合考虑临床获益的大小、现有治疗手段、不良反应及卫生经济学评价。

［参考文献］

PRIMROSEJN,FOXRP,PALMERDH,etal.Capecitabine