《胰腺癌综合诊治中国专家共识》解读——外科治疗的争议并未停止
楼文晖
医院
据统计，中国人群中胰腺癌的发病率逐年增高且预后较差。外科手术仍是目前唯一有希望治愈胰腺癌的手段。针对胰腺癌的外科手术发展至今已有约70年的历史，以胰头癌为例，从最早的标准胰十二指肠切除术，到20世纪70年代的联合动脉切除的Fortner手术，再到80~90年代的区域淋巴结清扫，胰腺外科医生在胰腺癌手术治疗方面做了大量的探索，期望通过优化手术方式，切实改善胰腺癌的预后。近年来，随着循证医学理念和实践的推广，针对胰腺癌手术治疗诸多方面也逐渐有了一些高等级的证据，对部分问题取得了一致意见，以此为依据国内外对胰腺癌手术治疗的指南或专家共识的也不断有更新，如美国的NCCN指南，欧洲ESMO的指南和我国的CSCO胰腺癌综合诊治专家共识，但胰腺癌外科治疗方面分歧远比共识多，仍存在许多有争议问题。
一、?手术切除范围的定义
长期以来，关于胰腺癌手术切除范围的命名和定义个不一致，有诸如“标准胰十二指肠切除”、“扩大胰十二指肠切除”、“扩大淋巴清扫的胰十二指肠切除”、“联合血管切除的胰十二指肠切除”等，命名和相应定义的不一致，导致了无法比较文献中报道的是否是同一类手术，进而无法分析彼此的临床效果，最终导致无法在手术治疗领域产生高级别循证医学证据。最近，国际胰腺手术研究小组（ISGPS）建议对针对胰腺癌的手术给予标准命名并定义相应的切除范围，推荐胰腺外科医生在撰写文章和注册临床研究时采用标准命名，便于今后分析手术的结果。主要的定义如下：
1.?标准胰十二指肠切除?包括胰头和钩突、十二指肠和空肠的第一段，胆总管和胆囊，区域的淋巴结、可以包括幽门或胃窦、部分横结肠系膜及血管弓，但不包括横结肠。
2.?扩大胰十二指肠切除术?除上述标准胰十二指肠的范围外，包含下列任何部分的脏器切除，就是扩大胰十二指肠切除术：远端半胃切除、结肠及系膜，超过空肠第一段的小肠切除，肠系膜上-门静脉或肠系膜下静脉、肝动脉、腹腔动脉干和/或是肠系膜上动脉、下腔静脉、右肾上腺、右肾及血管、肝脏和膈肌脚。
3.?标准胰体尾切除术?包括胰腺体尾部、脾脏及血管、区域淋巴脂肪组织，可以包括Gerota筋膜，部分横结肠系膜及血管弓，但不包括横结肠。
4.?扩大胰体尾切除术?在标准胰体尾切除的范围的基础上，合并下述脏器的切除，就定义为扩大胰体尾切除：任何范围的胃切除、结肠及其系膜的切除；小肠切除、肠系膜上-门静脉或肠系膜下静脉、肝动脉、腹腔动脉干和/或是系膜上动脉、下腔静脉、左侧肾上腺、左肾及血管、肝脏和膈肌脚。
二、?可切除胰腺癌的外科治疗
1.?可切除性判断?胰腺癌可切除性的判断，建议采用胰腺标准CT检查。影像学判断胰腺癌可切除的标准是无远处转移；无肠系膜上静脉-门静脉扭曲；腹腔干、肝动脉和肠系膜上动脉周围脂肪间隙清晰。这群患者大约占所有胰腺癌患者的15%~20%。
2.?切除范围?按照CSCO《专家共识》的建议，对可切除胰腺癌，因力争达到R0切除。胰头癌应进行标准的胰十二指肠切除术，包括完整切除钩突系膜至肠系膜上动脉右侧、同时清除动脉后方和前方的淋巴脂肪组织，根治性手术应达到胆管、胃（或十二指肠）、胰颈和后腹膜切缘阴性。对胰体尾癌应进行胰体尾和脾脏切除术；部分肿瘤较小的患者可考虑腹腔镜胰体尾切除术；累及全胰或胰内的多发肿瘤，在患者身体状况允许的情况下，可考虑全胰切除术。传统上以手术切缘为病理切缘，但近年的研究发现距离手术切缘处1mm以内如果有肿瘤残留，患者的预后和外科切缘肿瘤残留没有区别，本质上都是R1切除，因此现在欧美普遍以外科切缘1mm以内是否有肿瘤残留作为R0切除的标准，无肿瘤残留才是真正的R0切除，否则就是R1切除。如切除范围已达肠系膜上动脉的右侧，距外科切缘1mm以内仍有肿瘤残留，这样的R1切除是可以被接受的。不建议R2切除。
3.?淋巴结清扫?淋巴结转移是胰腺癌预后不良的一个主要因素，但胰腺癌是否需要作广泛的淋巴结清扫，外科学界的观点始终不完全一致，但纵观近20年来的几项高质量的前瞻性对照临床研究，结论却是基本一致的，即扩大淋巴结清扫不能改善患者的预后。有关淋巴结清扫的第一个前瞻性随机对照临床医院。—年，Yeo等将例胰头及壶腹周围癌的患者随机分成两组，分别作标准胰十二指肠切除和扩大淋巴结清扫的胰十二指肠切除，扩大清扫的范围上界到第一肝门水平，下界到肠系膜下动脉起始部，右侧到右肾门，左侧到腹主动脉左缘。结果显示扩大淋巴结清扫组手术时间明显延长（6.4小时vs.5.9小时，P=0.），围术期并发症发生率升高（43%vs.29%，P=0.01）；但二组的中位生存期无差异。最新的临床研究来自韩国，位胰头癌患者被随机分成标准手术组和扩大淋巴结清扫组，随访5年后，二组的中位生存期无差异（18个月vs.19个月），多因素分析发现与预后相关的因素包括肿瘤的分化程度，微血管内癌栓和是否接受辅助治疗。尽管有上述前瞻性研究的结果，但仍有胰腺外科医生希望通过更规范和彻底的区域淋巴、脂肪和神经组织的清扫，达到降低局部复发率并延长生存的目的。如最近就有学者提出胰头癌全系膜切除的概念，认为全系膜切除有助于降低局部复发率，改善远期生存。所谓胰腺钩突的全系膜切除，有学者认为本质上就是彻底清除肠系膜上动脉前方、右侧和后方的淋巴脂肪组织，同时附加腹主动脉和下腔静脉沟的16组淋巴结清扫，是“新瓶装旧酒”。
4.?腹腔镜或机器人胰腺癌切除术?腹腔镜和机器人手术最先应用于良性或囊性的胰腺肿瘤切除，近年来，这一手术的适应证有扩大到胰腺导管腺癌的趋势，但微创手术方式是否可以达到和开腹手术一样的肿瘤学疗效，目前缺乏高质量的前瞻性临床研究支持。从技术上看，微创手术已经几乎可以完成所有开腹手术完成的操作，包括联合血管切除和重建。支持微创手术的医生多从手术后近期的恢复速度快，生活质量的提高着眼；术后恢复较快的患者理论上开始接受辅助治疗的时间较早。持质疑态度的医生则担心微创手术可否达到和开腹一样的肿瘤根治水平，包括高压气腹是否有可能促进术中的肿瘤转移。目前有较多的研究支持微创胰腺手术改善了患者的生活质量。Russell等比较了25例开腹和28例腹腔镜胰十二指肠切除术患者的近期生活质量，发现二组患者的手术时间，并发症发生率和术后再入院率基本一致；但腹腔镜组患者住院时间短，以功能恢复评价生活质量明显优于开腹组，腹腔镜组患者开始辅助治疗的时间较短。对腹腔镜胰腺癌手术的肿瘤学效果的研究则较少，Magge等回顾性分析了34例开腹和28例腹腔镜胰体尾癌根治术的围术期并发症、淋巴结清除数和远期生存，发现二组间淋巴结清除数、切缘阴性率无差异；腹腔镜组住院时间更短，二组的中位生存期均是19个月。在胰头癌中，Kendrick比较了例开腹胰十二指肠切除术和52例腹腔镜手术的近期疗效，二种手术方式切除的肿瘤大小、廓清的淋巴结数和切缘阴性率不差别；但二年复发率腹腔镜组略高（38%vs.32%），二年生存率腹腔镜组略低（36%vs.43%），但由于随访时间短和病例数较少，尚未发现统计学差异。腹腔镜和机器人手术可否安全地应用于胰腺癌的手术治疗，目前尚无一致的结论，有待于进一步探索。
三、?边界可切除胰腺癌的外科治疗
1.?边界可切除胰腺癌的判断?边界可切除（borderliner-esectable）胰腺癌是指未发现远处转移；对胰头癌，影像学发现肠系膜上静脉-门静脉有狭窄、扭曲或闭塞，但切除后可安全重建；或侵犯胃十二指肠动脉达到肝动脉水平，但未累及腹腔干；或肿瘤侵犯肠系膜上动脉未超过周径的°，大约占所有胰腺癌患者25%。
2.?血管是否可切除?对边界可切除胰腺癌，手术治疗的一个重要问题是联合血管切除。联合血管切除分静脉切除和动脉切除。基于既往的回顾性分析，目前主流的观点是联合静脉切除对专业的胰腺外科医生是安全的，如能达到R0切除，则患者的远期生存与静脉未累及的患者无差别。联合动脉切除不能改善患者的预后，且显著增加围术期并发症。但上述有关静脉切除安全的结论多来自于单中心的分析和荟萃分析。近期的一个来自美国住院患者数据库的例胰腺切除的回顾性也分析显示，联合血管切除的患者术中和术后并发症发生率升高；远期生存无差异。因此目前的国内外共识均支持在确保R0切除的前提下，可考虑静脉切除，但推荐在专业的胰腺外科中心开展这类手术。对动脉切除的观点基本是一致的，即动脉切除显著增加了围术期并发症发生率和死亡率，而患者的长期生存无改善。Mollberg等的跨度33的荟萃分析收集了26个研究，包括例联合动脉切除和例无血管切除的手术病例，联合动脉切除组手术并发症显著升高（53.6%vs.11.8%），远期生存二组患者基本一致。但同样这组荟萃分析数据显示对动脉侵犯的患者，接受联合动脉切除较未接受手术的患者，一年生存率延长了三倍，因此作者提出在严格筛选的部分患者中，在专业的胰腺外科中心，动脉切除可能会使这些患者获益。由此可见，胰腺癌手术是否需要联合血管切除的争论还远未结束。
3.?新辅助治疗?新辅助的治疗有可能降期，增加切缘阴性的比例；相对于术后辅助治疗，患者术前接受治疗的耐受性可能更佳；可早期治疗微转移病灶，降低局部复发率，部分边界可切除的胰腺癌患者可从新辅助放化疗中获益。但也有学者提出新辅助治疗的疗效可能有限，有些边界可切除的患者，经新辅助治疗后，由于肿瘤进展，可能失去根治手术的机会。此前一些设计良好的在可切除胰腺癌患者中进行的前瞻性研究显示术前的新辅助放化疗使大约2/3的患者生存期延长，另有约1/3的患者在新辅助化疗的过程中出现肿瘤进展或转移，未能接受手术治疗；意向集分析全组的中位生存期与未接受新辅助治疗的可切除胰腺癌相当。最新的一个大病例组回顾性分析比较了70例联合静脉切除和例单纯胰十二指肠切除患者的手术效果，二组人群均未接收过新辅助治疗；二组的R0切除率无差别，预后也一致，因此作者质疑对仅有静脉侵犯的边界可切除胰腺癌患者给予新辅助治疗的合理性。动脉侵犯的患者，新辅助治疗后可否实现肿瘤降期，提高手术切除率并获得长期生存，目前没有前瞻性研究数据。Katz等回顾性分析了例有动脉侵犯的且接受新辅助放化疗的患者，治疗后真正实现降期的只有0.8%，然而，84例的患者接受手术探查，81例达到了R0切除。由此作者分析RECIST标准用于评估新辅助治疗后胰腺肿瘤降期可能并不合适，肿瘤周围的炎症反应在影像学上的表现非常类似肿瘤侵犯。新辅助放化疗后是否会实现肿瘤的真正降期，目前有新的二期临床研究正在进行中（NCT，NCT）。
四、?不可切除胰腺癌的姑息性外科治疗
1.?手术不可切除胰腺癌的诊断?术前检查如发现患者有远处转移；或依据影像学判断有不可重建的肠系膜上静脉-门静脉侵犯；位于胰头的肿瘤包绕肠系膜上动脉超过度或累及腹腔动脉干和下腔静脉；胰体尾癌累及肠系膜上动脉或包绕腹腔动脉干超过度，则临床判断肿瘤不可切除。手术探查时如发现肿瘤不可切除，CSCO专家委员会推荐应进行如下几个操作：
2.?肿瘤活检?如手术探查时发现胰头肿块无法切除，应予活检取得病理证据。目前对于可切除胰头肿块，无论国际的指南，还是国内的专家共识，均未要求必须取得病理证据才能手术。但对手术无法切除的肿块，高度怀疑恶性，拟行放化疗的，必须取得恶性肿瘤的病理证据。大宗的文献报道在拟诊胰腺恶性肿瘤的患者中，最后有5%~13%是良性疾病，主要是慢性胰腺炎，还有部分是胰腺神经内分泌肿瘤和其他少见的肿瘤。对胰头部的肿块，经十二指肠穿刺活检是安全的；对胰体尾部的肿块，穿刺时尽量避开胰管的位置。
3.?胆肠吻合?肿瘤无法切除但有胆道梗阻的患者，建议施行胆总管/肝总管空肠吻合术，如暂时无明显胆道梗阻表现，但预期患者的生存期要超过三个月，应作预防性的胆肠吻合。
4.?胃空肠吻合?有十二指肠梗阻的患者，如预期生存期超过3个月，应作胃空肠吻合术；如暂未出现十二指肠梗阻但预期生存期同样超过3个月的患者，建议做预防性胃空肠吻合术。
综上所述，胰腺癌外科治疗领域，由于缺乏高质量的临床研究，学术界在诸多问题上没有达成一致，很多推荐都是基于回顾性分析的专家共识。这个应该引起胰腺外科学界的重视，组织前瞻性的高质量临床研究。
参?考?文?献
1.?CharlesJ.Yeo，JohnL.Cameron，KeithD.Lillemoeetal.PancreaticoduodenectomyWithorWithoutDistalGastrectomyandExtendedRetroperitonealLymphadenectomyforPeriampullaryAdenocarcinoma.ANNSURG，2，（5）-.
2.HoracioJ.Asbun，KevinConlon，LaureanoFernandez-Cruzetal.Whentoperformapancreatoduodenectomyintheabsenceofpositivehistology？AconsensusstatementbytheInternationalStudyGroupofPancreaticSurgery.Surgery，，：-.
3.Jin-YoungJang，MD，MeeJooKang，JinSeokHeo，etal.AProspectiveRandomizedControlledStudyComparingOut
