作者：陈庆灵 刘苗霞 温晓玉 金清龙 牛俊奇（医院肝胆胰内科）
点评者：蔡大川（重庆医院）
一、病例介绍
患者女性，30岁，因“疲乏无力、目*、尿*4个月，加重半月余”于年9月21医院。入院3个月前患者因“头晕、乏力、排茶色尿10天，加重伴咳嗽1周”于年6月3医院血液科。患者既往2年有间断性大量饮酒史，日平均摄入乙醇量约60g。辅助检查：血常规显示WBC22.39×/L，NEU%90.41%，RBC3.3×/L，Hb90g/L，红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）g/L，RET%4.4%。外周血涂片：可见中晚幼粒细胞和有核红细胞，增生性贫血。骨髓穿刺提示骨髓增生明显活跃，红系增生明显，考虑为溶血性贫血合并感染。尿常规：尿胆红素、尿胆原阳性。肝功能：ALT55.4U/L，AST78.5U/L，GGT.6U/L，TBil53.8μmol/L，DBil29.2μmol/L。肺部CT：双肺下叶少许炎症。医院结合上述病史和辅助检查诊断为“溶血性贫血、肺炎”。给予口服醋酸泼尼松片2个月，联合给予蒙药、富马酸亚铁颗粒、维生素B12，症状未见明显好转。入院10天前患者因“呕吐、腹痛、腹泻”于年9月10日再次就诊于医院。
入院检查：血常规显示WBC12.58×/L，NEU%80.70%，RBC2.82×/L，Hb70g/L，PLT66×/L。肝功能：ALTU/L，ASTU/L，GGTU/L，TBil.3μmol/L，DBil72μmol/L。血脂：TG3.52mmol/L。尿淀粉酶（AMY）U/L。血离子：钙1.76mmol/L，磷0.8mmol/L。
血葡萄糖26.17mmol/L，糖化血红蛋白9.2%。腹部CT：胰腺边缘轮廓模糊，周围脂肪间隙消失，可见大量液性渗出液，考虑急性胰腺炎；肝大，脂肪肝，脾大。结合此次症状与辅助检查，临床诊断为重症急性胰腺炎、糖尿病酮症酸中毒。给予抗炎、补液、抑酶、纠酸、调控血糖、对症支持治疗，治疗过程中医院曾下病危通知。上述为来自北京的教授于当地义诊期间给予的治疗意见，明确上述诊断，经调整治疗方案后病情逐渐好转。
此次因“疲乏无力、目*、尿*4个月，加重半月余”于年9月21医院血液科。病程中近半个月有间断性发热，多为夜间，体温最高达38.4℃，伴咳嗽、咳痰，为白色黏痰。入院查体：贫血貌，皮肤、巩膜重度*染，面部水肿，球结膜水肿，满月脸，向心性肥胖，肝肋下6cm、剑突下7cm可触及，脾肋下5cm可触及，质韧，无压痛，移动性浊音阴性，双下肢轻度水肿。
入院诊断：溶血性贫血、肝损伤（原因待查）。
辅助检查：血常规显示WBC11.19×10^9/L，NEU%81%，RBC2.56×10^12/L，Hb66g/L，RET%6.11%。外周血涂片：成熟红细胞大小不等，中心淡染，偶见靶形红细胞。肝功能：ALT84.2U/L，AST.1U/L，GGT.1U/L，ALP.3U/L，Alb35.1g/L，TBil.7μmol/L，DBil.2μmol/L。铁代谢：血清铁4.3μmol/L，叶酸正常。维生素B12＞pmol/L。血红蛋白电泳：阴性（排除了地中海贫血）。红细胞孵育渗透脆性试验：阴性（排除了遗传性球形红细胞增多症）。尿液常规：尿胆红素3+。尿葡萄糖2+。空腹血糖16.6mmol/L，糖化血红蛋白7.70%。CRP60.20mg/L。肺部CT：右肺各叶、左肺下叶少许炎性变。行骨髓穿刺，骨髓涂片：骨髓有核细胞增生明显活跃，红系比例增高，粒细胞颗粒增多（图20-1）；骨髓活检：红系增生活跃（排除血液系统恶性疾病，支持溶血性贫血）。进一步完善相关检查，甲肝、丙肝、戊肝病毒抗体及乙肝表面抗原均为阴性（可排除病毒性肝炎）；抗核抗体、抗心磷脂抗体、自身免疫性肝病IgG和IgG4抗体均为阴性（可排除自身免疫性肝病）；血清铜22μmol/L，铜蓝蛋白0.31g/L（可排除遗传代谢性肝病）；巨细胞病毒IgG抗体阳性，IgM抗体阴性。巨细胞病毒核酸定量检测（PCR）：低于检测下限（可排除非嗜肝病毒感染）。以上检查结果仍支持溶血性贫血、肝损伤，但不足以解释*疸以直接胆红素升高为主。行肝脏穿刺活检，低倍镜下见肝组织损伤严重，门静脉和中央静脉几乎无法辨认（图20-2）；Masson染色显示肝窦周围纤维化（图20-3）；高倍镜下见肝细胞弥漫性气球样变性、散在脂肪变性，部分肝细胞内见Mallory小体（多见于酒精性肝病），重度点状坏死，局部可见成堆的中性粒细胞，肝窦扩张，大量中性粒细胞及散在嗜酸性粒细胞浸润，中性粒细胞围绕Mallory小体浸润（图20-4）；肝细胞和胆管内均见胆汁淤积（图20-5）。遂转入肝胆内科。行腹部CT检查提示脂肪肝、脾大。
可见Mallory小体（箭头），脂肪变；中性粒细胞浸润，部分中性粒细胞（黑圈）围绕Mallory小体分布
修正诊断：Zieve综合征。
立即给予戒酒、抗炎、保肝、退*、营养支持等治疗，病情明显好转。2个月后复查血常规、肝功能提示均恢复正常，腹部彩超提示肝脏大小正常，门静脉主干内径正常，脾厚径降至56mm。其后复查各项指标均显示正常。
二、临床诊治思维过程
患者因“疲乏无力、目*、尿*4个月，加重半月余”入院，入院后完善检查，提示存在溶血性贫血、肝损伤，肝损伤根据病因，可分别与病毒性肝炎、自身免疫性肝病、非嗜肝病毒感染、遗传代谢性肝病相鉴别，结合上述检查可排除。本病例骨髓穿刺结果符合溶血性贫血，溶血性贫血主要由AIHA、先天性血红蛋白病、脾脏功能亢进等所致，但常见的溶血性贫血以间接胆红素升高为主，而此患者以直接胆红素升高为主，可基本排除单纯的溶血性贫血。结合患者长期间断大量饮酒史，以及*疸、高脂血症、溶血性贫血三联征，最终明确诊断。Zieve综合征应注意与胰腺癌、胆管癌、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎等疾病鉴别。
（1）胰腺癌：临床特点是整个病程短、病情发展快、迅速恶化。最多见的是上腹部饱胀不适、疼痛、*疸。*疸是胰腺癌，特别是胰头癌的重要症状。*疸属于梗阻性，伴有小便深*及陶土样大便。B超、CA19-9、CEA可作为筛选性检查，一旦怀疑胰腺癌，CT检查是必要的，其检出率可达到80%。
（2）胆管癌：疾病发生部位存在差异，胆管癌按解剖部位分为肝内胆管癌（20%～25%）、肝门区胆管癌（50%～60%）及肝外胆管癌（20%～25%），以肝门部为主。胆管癌所致胆管壁增厚，并于相应区域发生管腔狭窄甚至闭塞伴上方胆管显著扩张，若发生在肝外胆总管部位，也以直接胆红素升高为主，但CA19-9、CEA、腹部CT或MRI及病理学表现最终可明确诊断。
（3）原发性胆汁性胆管炎（PBC）：是一种缓慢进展性胆汁淤积性自身免疫性肝病，表现为慢性胆汁淤积、抗线粒体抗体（AMA）阳性、肝脏穿刺病理呈非化脓性炎症和小叶间胆管破坏，虽然也以直接胆红素升高为主，但通过抗线粒体抗体、自身免疫性肝病IgG抗体、ANA系列及肝脏穿刺活检等即可鉴别。
（4）原发性硬化性胆管炎（PSC）：是一种慢性胆汁淤积性肝病，以肝内外胆管弥漫性炎症和纤维化所致的多灶性胆管狭窄为特征。PSC常呈隐匿性起病，可进行性加重，最终进展为胆汁性肝硬化和肝衰竭。大部分PSC患者合并炎症性肠病，且胆管癌等恶性肿瘤发生风险显著增加。血清免疫球蛋白IgG多升高，组织学表现为大胆管管壁洋葱皮样纤维化，肝内胆管扩张、纤维化或纤维性闭塞，混合炎细胞浸润。
三、诊疗体会
Zieve综合征是指慢性酒精中毒导致淤疸型*疸、一过性高脂血症和Coombs试验阴性的溶血性贫血三联征的一组疾病。该病发病机制至今尚未完全阐明。
*疸的可能原因有两个：一个是溶血性贫血，但不是主要原因，溶血性贫血*疸以间接胆红素升高为主，而Zieve综合征以直接胆红素升高为主；另一个是酒精中毒导致肝损害和肝脏不同程度淤疸可能造成了*疸。
高脂血症是短暂、一过性的，根据报道的Zieve综合征，高脂血症是高三酰甘油血症和（或）高胆固醇血症。可能的机制有：①脂肪肝的大量脂肪动员；②胰岛A细胞受损导致血脂调节紊乱；③外周脂肪动员的加强和肝脏脂肪代谢的降低；④清除血脂的因子如肝素、白蛋白的降低，与之相关的胰腺炎可加强这个反应。本患者未能获得刚开始出现溶血性贫血时的血脂结果，之后并发胰腺炎住院期间可见三酰甘油高于正常，其余血脂正常。医院时各种血脂值均偏低，考虑与患者病程长、营养不良、消耗有关。由此也可见，高脂血症是一过性的。
Zieve提出溶血可能与高脂血症有关，而且一种异常的血脂，也许是因溶血卵磷脂出现所致。促发因子如溶血卵磷脂、溶血脑磷脂可能显著加重溶血。此外，如此例患者门静脉压力增高导致了脾大、脾功能亢进。增大的脾滞留并破坏红细胞，导致贫血和不同程度的溶血。红细胞的滞留和破坏与脾的大小是具有相关性的。Zieve综合征患者的红细胞已被发现存在一些代谢的改变：ATP水平低，2，3-二磷酸甘油酸水平高，葡萄糖利用降低。也有人提出可能与酗酒所致维生素E缺乏有关。此外，Zieve综合征的溶血性贫血Coombs试验为阴性，免疫性溶血性贫血可能性小，激素治疗不敏感。
就本病例而言，Zieve综合征根据大量饮酒史、三联征、对应辅助检查即诊断明确。
本例患者饮酒史明确，出现*疸、高脂血症、溶血性贫血三联征，辅助检查亦符合Zieve综合征。结合胆红素、ALP、GGT与AST/ALT相比升高更明显，肝细胞内胆汁淤积，肝细胞轻度脂肪变性，可见Mallory小体；血涂片及骨髓象、网织红细胞、尿常规、Coombs试验阴性等确定为Coombs试验阴性的溶血性贫血；胰腺炎时一过性高脂血症。
立即给予戒酒及对症支持治疗后病情好转，因此诊断明确。
患者病程中重症急性胰腺炎病史与Zieve综合征可能有密切关系。详细询问患者，其在第一次诊断为溶血性贫血后仍多次饮酒，其后贫血、*疸进行性加重，并出现胰腺炎。
多篇文献报道Zieve综合征与胰腺炎有关。考虑与如下因素有关：①溶血磷脂的膜溶解效应可能导致了Zieve综合征中胰腺炎的发生，胰腺磷脂酶和溶血磷脂的升高可能与胰腺炎的发生相关；②淀粉酶有时升高和胰腺外分泌功能不良提示Zieve综合征与胰腺炎有关；③酗酒和高脂血症本身即为胰腺炎的高危因素。因此，该患者胰腺炎与Zieve综合征关系密切。
患者肝脏穿刺可见中性粒细胞浸润，部分中性粒细胞围绕Mallory小体分布，考虑可能与酒精性肝病有关。也有可能是患者应用糖皮质激素后继发感染所致，患者近期有发热、咳嗽、咳痰症状，虽然血培养阴性，仍不能排除感染所致。
患者医院前病程长，就诊经历曲折。第一次就诊诊断为溶血性贫血后口服一段时间醋酸泼尼松，并继续饮酒，以致病情进行性加重。医院后诊断Zieve综合征，给予立即戒酒、对症支持治疗后转归良好。此病在我国罕见报道，原因与临床医生认识不足有关。此病是酒精性肝病的特殊类型。容易被诊断为溶血性贫血、酒精性脂肪肝、*疸原因不明等，而不能正确诊断。戒酒是Zieve综合征目前已知唯一有效的治疗方式，Zieve综合征患者戒酒4～6周后症状可好转。戒酒不及时可致病情进行性加重甚至死亡。Zieve综合征与急性酒精性肝炎不同之处在于，急性酒精性肝炎患者不合并溶血性贫血和高脂血症，这是Zieve综合征的特征。此外，急性酒精性肝炎患者即使戒酒并给予最好的治疗，仍有40%会进一步发展为肝衰竭甚至死亡；而Zieve综合征患者在持续戒酒后可以恢复。
四、专家点评
Zieve综合征是Zieve在年通过一系列回顾性研究后首先报道的，当时并不被大家所认可，在Balcer通过一系列前瞻性队列研究证实了此病后才于年被命名为Zieve综合征。这是一种罕见报道的综合征，较多报道于非英语使用国家，至今共报道约例；是一种由于酒精中毒引起的一过性高脂血症、溶血性贫血、*疸三联征。在中国罕见报道，与临床医生认识不足有关。常被单纯地诊断为酒精性肝病、溶血性贫血，而不能统一起来诊断。从而不能正确认识到此病的发病原因而忽略戒酒本身的重要性，最终产生一系列不必要的针对溶血性贫血等的治疗措施。
正确诊断此病，有利于避免不必要的侵入性检查和避免不必要的治疗。国外有文献报道Zieve综合征由于*疸明显、腹部不适等症状险些误诊行外科治疗，正确诊断此病后，才避免了这些有创的治疗措施。Zieve综合征的溶血性贫血Coombs试验为阴性，病因为酒精中毒，应以戒酒治疗为首，而不是激素治疗。
以上病例摘自《肝脏疾病疑难与经典病例（第四辑）》，临床肝胆病杂志
