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中华肝脏病杂志,,29(01)
7-91
作者：张誉杨永峰
DOI:10./cma.j.cn--
摘要
特发性非硬化性门静脉高压是一组少见的临床综合征，它的特征是没有肝硬化的组织学表现但有门静脉高压的临床表现，并且排除已知的可以引起门静脉高压的肝内外原因。其病因和发病机制尚不明确，但是可以确定与肝内血管病变的发展有关。目前认为可能的致病机制包括：免疫紊乱、慢性感染、毒物或药物损伤、微血栓形成、基因异常等。最常见的临床表现为食管胃底静脉曲张和脾肿大，腹水和肝性脑病则较少见。实验室检查表现为脾功能亢进引起的贫血、血小板减少及白细胞减少，而肝功能正常或轻度异常。此外，有一部分患者处于临床前期，尚未出现门静脉高压的表现，仅仅在肝活组织检查时发现有门静脉血管异常。诊断以排除性诊断为主，肝活组织检查是必不可少的。总体预后较肝硬化患者好，但目前仍以控制胃食管静脉曲张出血、防治血栓形成等对症治疗为主。
正文
门静脉高压症是一种常见的临床综合征，肝硬化是其最常见的原因，除此之外，还有许多非肝硬化的原因也可引起，包括门静脉血栓形成、肝脏血吸虫病、先天性肝纤维化等；还有一类原因不明的门静脉高压症，被统称为特发性非硬化性门静脉高压（idiopathicnoncirrhoticportalhypertension，INCPH）[1]。INCPH命名尚不统一，在日本，它被称为"特发性门静脉高压症"，在印度，被称为"非肝硬化门静脉纤维化"，在西方国家，则被称为"肝内门静脉硬化"、"特发性非肝硬化门静脉高压"等[2]。年4月，Gottardi等[1]提出了一个新的命名"门管-肝窦血管病（porto-sinusoidalvasculardisease,PSVD）"。本文从致病因素、临床表现、病理学表现、影像学表现等多方面对INCPH进行综述。
一、
流行病学
INCPH全世界范围内都有报道，但以发展中国家为主，尤其是社会经济水平较低的国家。在日本和印度，INCPH约占非肝硬化门静脉高压症的30%～40%，而在西方国家，仅占3%～5%。然而，由于INCPH诊断困难，很多患者被误诊为肝硬化，且很多患者尚处于临床前期而未被诊断，因此实际发病率可能更高。INCPH在西方国家和印度男性发病率略高一些；而在日本则以女性为主。发病年龄方面的数据也很有限，西方国家发病中位年龄约为40岁，日本约为43～56岁，印度约为25～35岁[3]，该病也可能出现在儿童中。
二、
病因学
INCPH的病因尚不明确，目前认为可能和慢性感染、免疫功能紊乱、药物及毒素接触、高凝状态、遗传性疾病这五大因素有关[4]，也有可能是多种因素共同作用的结果。
1．慢性感染：
社会经济水平较低的地区INCPH发病率更高，可能和这些地区患者腹腔感染的概率更高有关。研究表明胃肠道感染可能产生反复的脓毒性栓塞，继而阻塞小门静脉引起INCPH[2]。INCPH的发生还与人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染有关[5]，印度报道1%的HIV感染者合并INCPH。HIV感染诱发INCPH机制尚不明确，可能的机制包括HIV感染增加肠道细菌感染风险、病毒直接作用或免疫介导的损伤等。此外艾滋病患者长期使用的药物也是可能的发病机制，最近的一项研究表明，长期使用含地达诺辛的高活性抗逆转录病毒治疗和门静脉高压的发生相关[6]，但也只有小部分接受地达诺辛治疗的患者发展为门静脉高压，因此，还需要更多的数据来证明它们之间的关系。
2．免疫功能紊乱：
INCPH的发生和免疫功能紊乱有关，包括先天性和获得性免疫缺陷病或自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、系统性硬化、甲状腺炎、类风湿性关节炎、克罗恩病等[2]。意大利一组数据显示，原发性免疫缺陷综合征患者中有4%患有INCPH[7]。具体的致病机制尚不明确。在乳糜泻患者中，可能原因是抗原不断刺激门静脉系统的炎症介质形成，导致门静脉小血管闭塞[8]。
3．药物及毒物：
药物、化学品和毒素也与INCPH发病有关，硫唑嘌呤、6-硫鸟嘌呤和砷中毒最为常见。对一组炎症性肠病患者进行横断面研究，例患者接受了硫嘌呤药物治疗，其中共有4例患者并发特发性非硬化性门静脉高压（发病率为4.3‰），其中3例（75%）患者伴门静脉高压相关的症状或体征[9]。
4．高凝状态：
有报道高达54%的INCPH患者同时有血栓形成性疾病，包括骨髓增生性肿瘤、蛋白S或C缺乏症、抗心磷脂抗体综合征等[2]。高凝状态的患者有更高的INCPH发病率，且INCPH患者发生门静脉血栓的概率相对较高，可能和门静脉压力增高导致门静脉血流减慢有关。此外，INCPH患者的肝活组织检查病理中也多见闭塞性门静脉病变，这也提示门静脉末梢血栓形成可能是INCPH发展的解剖学基础。
5．遗传易感：
INCPH的家族聚集性及其与一些先天性疾病（如Adams-Oliver综合征、Turner病）之间的关系提示该病有遗传背景。有研究表明DGUOK基因突变引起脱氧鸟苷激酶缺乏和INCPH之间存在关联[10]。年日本的一项研究显示，INCPH患者存在与免疫系统相关的基因功能障碍。提示INCPH可能涉及免疫活性细胞功能受损，这种功能障碍可能与核酸代谢异常和花生四烯酸及白三烯代谢异常有关[11]。
三、
临床表现
INCPH包括临床前期患者及出现门静脉高压症状和体征患者，反映了疾病发展的不同阶段。
1．临床前期表现：
临床前期患者无门静脉高压相关的症状和体征，可能仅仅出现肝酶水平轻度增高，诊断依赖肝活组织检查观察到INCPH的病理特征[12]。
2．门静脉高压表现：
INCPH最常见的症状和体征包括食管胃底静脉曲张出血、脾肿大和脾功能亢进，而腹水、肝性脑病较少出现，肝肺综合征、肝肾综合征则更少发生[13]。
最近的一项研究表明，静脉曲张出血是INCPH最常见的症状，约占有症状患者的66%。在诊断时无出血的患者中，74%内镜检查时发现有静脉曲张。合并明显静脉曲张的患者，尽管进行了初级预防，1年内首次出血的概率为9%，再次出血的概率为22%。但由于肝功能代偿良好，因此预后优于肝硬化[3]。
超过95%的INCPH患者有脾肿大，且较肝硬化患者更明显，可引起左上腹不适及脾功能亢进，实验室检查可发现红系、髓系、巨核系减少，部分患者因发现血细胞减少而在血液科首诊。
约26%的患者随访中至少出现一次腹水，年龄较大/血清白蛋白量较低的患者更易出现腹水，89%的患者可通过消除诱发因素及小剂量利尿剂控制腹水[3]。
约7%～8%的患者在病程中至少经历过一次明显的肝性脑病发作，其中超过70%的患者合并大的门-体静脉分流。一项研究表明，INCPH患者显性肝性脑病发病率与肝硬化患者发病率差异无统计学意义，轻微肝性脑病发生率低于肝硬化患者。其次，门静脉侧支循环形成、感染及上消化道出血是INCPH患者发生肝性脑病的独立危险因素[14]。
3．门静脉血栓形成：
门静脉血栓形成较常见，据报道发病率在13%～46%[3]。最近的一项研究发现，INCPH患者在1、2、5年和10年内出现门静脉血栓形成的概率分别为9%、16%、33%、42%。此外，HIV感染和诊断时出现静脉曲张破裂出血是门静脉血栓形成的独立危险因素[3]。
四、
病理表现
INCPH的典型病理改变在肝脏中不均匀分布，且病变类型变化多端，程度轻重不一，缺乏特异性病理性特征[15]。此外，90%的非门静脉高压相关肝活组织检查至少发现一个INCPH特征[16]，这些都给INCPH的病理诊断增加了难度。
1．门静脉及门静脉周围病变：
门静脉的典型病变包括管腔狭窄、管壁增厚及门静脉分支缺失，可伴有不同程度的汇管区纤维化[17]，这些改变也被称为闭塞性门静脉病变，可能是INCPH最初始的病理改变[18]。通常正常汇管区中门静脉管腔直径应大于胆管管腔直径的三倍。仅仅包含肝小动脉、门静脉、小胆管三者之二的"二联管"也很常见，容易被误认为病理性改变。门静脉闭塞的残存组织中可观察到平滑肌和皱缩的弹性纤维环，通过弹力纤维染色可有助于鉴别。还有部分汇管区中可观察到多个薄壁管腔取代正常的门静脉，被称为血管瘤样改变，可能是门静脉闭塞引起的直接病理改变，也可能仅仅代表了门静脉高压的存在。
门静脉周围的病理改变包括门静脉疝入和汇管区周围血管瘤样改变[15]。正常情况下，门静脉被包裹在汇管区内，周围有纤维组织围绕。病变的门静脉可直接疝入到肝实质中，仅仅被有限的肝细胞板包围。89%的INCPH患者可观察到汇管区周围血管瘤样改变，由多个畸形、薄壁血管结构组成，靠近汇管区并与肝窦相连，可单独或多个存在。这些病变可能是为了代偿门静脉闭塞引起的肝脏血流减少，目前还不确定它们是否有分流的作用。
还可观察到汇管区残基，其直径小于胆管直径的两倍，胆管小于毗邻的肝实质细胞，且门静脉分支很小或缺失。
2．肝小叶病变：
肝实质最常见的病理改变是肝窦扩张，定义为肝窦宽度大于一个肝细胞板厚度[19]。通常肝窦宽度维持在4～15μm，当肝动脉或静脉血流改变时，引起肝窦压力增高，从而引起肝窦扩张，白细胞介素-6和血管内皮生长因子通路激活也可能参与其中。还有一些病例可见到肝窦淤血或窦周纤维化。
3．肝小静脉病变：
肝静脉病变主要表现为中央静脉扩张，伴或不伴有静脉周围纤维化。据报道44%的INCPH患者被发现有中央静脉剖面数量异常增多的表现。
4．不完全结节性肝硬化（in
