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胆管癌（CCA）是一种预后不佳的异质性胆道肿瘤，可出现在胆道系统的任何位置。尽管CCA仍被认为是一种罕见的癌症，但在过去几十年中，其全球发病率和死亡率一直在以惊人的速度增加。CCA的诊断需要影像学方法和进一步的细胞学/组织学确认。癌症生物标志物碳水化合物抗原19-9（CA19-9）是目前临床上唯一用于帮助CCA诊断的液体活检工具，但其诊断能力较低，尤其是在CCA早期。
而且，CCA非侵入性诊断方法的准确度也不够理想，尤其是在原发性硬化性胆管炎（PSC）相关CCA患者中。PSC为CCA的发生带来了巨大的风险（高达20%的终生风险），导致过早死亡。由于良、恶性胆道狭窄的影像学特征可重叠，使用非侵入性诊断方法对PSC患者进行CCA早期诊断颇具挑战。
近期，来自巴斯克大学的学者对患者血清细胞外囊泡（EV）中的蛋白质进行质谱筛选，获得了一系列蛋白生物标志物，并开发了肿瘤细胞来源的液体活检工具。肝癌在线特此报道。
研究方法
研究对PSC患者（n=45）、PSC-CCA患者（n=44）、随访期间发生CCA的PSC患者（PSCtoCCA；n=25）、非PSC病因的CCA患者（n=56）、肝细胞癌（HCC）患者（n=34）和健康人（n=56）的血清EV进行了质谱鉴定和特征提取，定义了诊断PSC-CCA、非PSC的CCA或CCA（Pan-CCA，不考虑病因）的EV生物标志物并通过ELISA验证。在单细胞水平上评估它们在CCA肿瘤中的表达。
研究结果
EVs的高通量蛋白质组学鉴定出PSC-CCA、非PSC-CCA或Pan-CCA的诊断性生物标志物，以及肝内CCA和HCC的鉴别诊断，并通过总血清的ELISA进行交叉验证。
基于机器学习的算法揭示CRP/FIBRINOGEN/FRIL可用于诊断区分PSC-CCA与单独PSC患者（AUC=0.；OR=36.9），并且与CA19-9联合使用时，预测效果优于单独使用CA19-9。
与健康个体相比，CRP/PIGR/VWF可诊断局部的非PSC-CCA（AUC=0.；OR=.5）。值得注意的是，CRP/FRIL可准确诊断局部Pan-CCA（AUC=0.；OR=89.4）。CRP/FIBRINOGEN/FRIL/PIGR水平对PSC向CCA的发展具有预测能力，先于恶性肿瘤的临床证据。
多器官转录组学分析显示，血清EV生物标志物主要在肝胆组织中表达，CCA肿瘤单细胞RNA测序和免疫荧光分析显示其主要存在于恶性胆管细胞中。
多变量分析揭示了EV预后生物标志物，COMP/GNAI2/CFAI和ACTN1/MYCT1/PF4V分别与患者的生存呈负相关和正相关。
研究结论
血清EVs包含用于预测、早期诊断和预测CCA的蛋白质生物标志物，这些生物标志物可使用总血清进行检测。
思考
大多数CCA被认为是散发性的，尽管高达20%的PSC患者在其一生中会发生CCA，这是PSC相关死亡的主要原因。然而，目前用于CCA诊断的影像学检查和循环肿瘤生物标志物的准确性远不能令人满意，这项国际研究通过结合两到四种循环蛋白质生物标志物，提出了具有预测、诊断或预后能力的逻辑模型，向个性化医学迈进了一步。
这些新型液体活检工具可能将帮助：（I）对散发性CCA进行简单和无创的诊断，（II）识别具有较高CCA发生风险的PSC患者，（III）建立具有成本效益的监测计划，以便在高危人群中（例如PSC）中早期发现CCA，（IV）对CCA患者进行预后分层，这可能会增加治愈病例数量，降低CCA相关的死亡率。
总之，本研究证明，血清EVs含有蛋白质生物标志物，可用于预测PSC中CCA的发展，以及PSC患者、非PSC患者和CCA患者的早期肿瘤检测，无论疾病病因如何，这些标志物都可以使用总血清进行检测。鉴于无症状PSC患者的早期CCA检测与肝移植后OS和无复发生存率的改善有关，且“非常早期”的肝内胆管癌（iCCA）患者接受手术或肝移植显示出更好的预后，这一发现具有重要意义。
该研究还强化了这样一种观点，即不同病因（如PSC与非PSC）引起的CCA患者可能具有相同和不同的血清EV蛋白，因此，需要使用适当、明确的生物标志物来识别特定患者亚组中的CCA，从而向CCA的个性化诊断迈进。再加上大多数候选生物标志物在CCA肿瘤内的恶性胆管细胞中优先表达的事实，加强了肿瘤细胞衍生液体活检这一创新方法。这将为CCA的早期非侵入性诊断开辟一条新的途径，从而能够及时进行治疗干预，改善患者的结局。
参考文献：Liquidbiopsy-basedproteinbiomarkersforriskprediction,earlydiagnosisandprognosticationofcholangiocarcinoma.JHepatol.Mar1:S-（23）-9.
来源：肝癌在线