韩潮，孟醒初，孙超，等．胆管闭锁患儿肝移植术中出血的相关因素及其对预后的影响[J]．中华外科杂志，，59（6）：-．
胆管闭锁患儿肝移植术中出血的相关因素及其对预后的影响
韩潮 孟醒初 孙超 董冲 郑卫萍 王凯 覃虹 杨洋 张复波 徐敏 曹顺琪 高伟
｛医院儿童器官移植科｝
肝移植被认为是治疗儿童终末期肝病的“金标准”。肝脏疾病易导致血流动力学紊乱，因此，接受肝移植的儿童有发生出血和血栓并发症的风险。虽然已有大量文献报道了儿童肝移植术后血栓形成的资料，但有关术中大量出血的影响因素及其对并发症发生率和病死率影响的研究有限。有关成人肝移植的研究结果表明，术中输血量会影响患者预后［1,2］，延长热缺血时间和手术时间会增加成年人群大量估计出血量（estimatedbloodloss，EBL）的风险［2,3］。目前在儿童人群中的类似研究有限，对于首次肝移植的胆管闭锁患儿的大量EBL的相关因素和后果知之甚少。本研究的目的是探讨接受首次肝移植的胆管闭锁患儿术中大量出血的相关因素，并研究其对患者术后并发症、移植物存活率及住院时间的影响。
资料与方法
一、一般资料回顾性分析年1月至年12月在我院接受首次肝移植的年龄14岁的例胆管闭锁患儿的病例资料，其中原发病为胆道闭锁的例患儿纳入本研究（表1、2）。受者年龄为7.4（3.9）个月（范围：3.2~.4个月），体重为（7.8±3.5）kg（范围：4.0~43.3kg）。儿童终末期肝病（pediatricend-stageliverdisease，PELD）评分为（16.9±10.8）分（范围：0~46分）。肝移植手术的中位手术时间为（）min（范围：~min），中位EBL为42.0（31.0）ml/kg（范围：6.0~.6d）。患儿移植术后住院时间为（27.1±18.4）d（范围：2~d）。所有患者的中位生存时间为26.9个月，移植物中位生存时间为26.7个月。表1 胆管闭锁患儿接受肝移植术中发生出血量的术前因素的单变量Logistic回归分析结果表2 胆管闭锁患儿接受肝移植术中发生出血的术中因素的单变量Logistic回归分析结果二、研究方法EBL的计算方式采用沾血纱布称重法［4］，即在患者手术前将无菌纱布进行称重，手术之后将含血的纱布再次称重，与术前无菌纱布的重量值相减，得出两者的差值，再加上吸引器中的出血量。生长发育障碍的定义为身高、体重低于同性别、同年龄儿童平均身高的2个标准差。本研究中，所有移植患儿的第85分位EBL为74ml/kg，此为界值［2］，74ml/kg者纳入大量EBL组，≤74ml/kg者纳入非大量EBL组。大量EBL组96例，非大量EBL组例。比较两组患儿年龄、身高、体重、是否做过葛西手术、葛西手术与移植的间隔时间、PELD评分、Child-Pugh评分、国际标准化比值（internationalnormalizedratio，INR）、血小板计数，以及术前有无胆管炎、腹水、消化道出血、高胆红素血症、生长发育障碍、血管变异、胆管变异、冷缺血时间、手术时间等因素；比较两组患儿的术后并发症发生情况，包括门静脉血栓形成、门静脉吻合口狭窄、腹腔出血、再手术（因腹腔出血）、肠漏、巨细胞病毒感染、EB病毒感染、肺部感染、细胞性排斥反应、肝动脉栓塞、肝静脉狭窄、缺血性胆道并发症、群体反应性抗体等；比较两组患儿术后生存率、移植物存活率及并发症发生率。三、统计学方法采用SPSS24.0软件进行统计学处理。采用Levene检验对计量资料进行方差齐性检验。不符合正态分布的计量资料以M（QR）表示，统计分析采用单因素Logistic回归分析。计数资料以例数（百分比）表示，统计分析采用χ2检验。采用单因素Logistic回归、多元逐步回归分析方法筛选大量EBL的相关因素。患者生存率和移植物存活率采用Kapla-Meier生存分析，生存曲线的比较采用Log-rank检验。以P0.05为差异有统计学意义。结果
一、围手术期资料的相关因素分析结果大量EBL组和与非大量EBL组的年龄、身高、葛西手术与移植的间隔时间、PELD评分、Child-Pugh评分、腹水、胆管炎、消化道出血、高胆红素血症、INR、生长发育障碍、供体类型、手术类型、移植物类型的差异均无统计学意义（P值均0.05）。单因素Logistic回归分析结果显示，受者体重、葛西手术史、血小板计数、手术时间、冷缺血时间是胆管闭锁患儿移植术中发生大量EBL的相关因素（表1）。将以上因素纳入多元回归分析，结果显示，冷缺血时间≥10h（OR=1.，95%CI：1.~1.）、手术时间≥8h（OR=1.，95%CI：1.~1.）、受者体重5.5kg（OR=0.，95%CI：0.~0.）、术前血小板计数×/L（OR=5.，95%CI：1.~26.）是胆管闭锁患儿肝移植术中发生大量EBL的独立相关因素，而有无葛西手术为混杂因素（P=0.）（表3）。表3 胆管闭锁患儿接受肝移植术中发生出血的独立相关因素的多元回归分析结果二、生存分析结果大量EBL组受者移植后住院时间为21（16）d（范围：2~d），非大量EBL组受者移植后住院时间为22（12）d（范围：3~d）（U=.0，P=0.）。Kaplan-Meier曲线显示，大量EBL组受者术后3年累积总体生存率为87.5%，移植物3年存活率为84.4%，相比于非大量EBL组受者的95.7%和95.4%，差异均有统计学意义（P=0.和P0.01）（图1，2）。图1 大量估计出血量（EBL）与非大量EBL患儿术后累积生存率的Kaplan-Meier曲线图2 大量估计出血量（EBL）与非大量EBL患儿术后移植物累积生存率的Kaplan-Meier曲线三、两组术后并发症发生率的比较结果由表4可见，大量EBL组受者术后门静脉血栓形成、肝静脉狭窄、肠漏、肺感染的发生率均高于非大量EBL组（P值均0.05）。表4 肝移植术中发生和未发生大量出血的胆管闭锁患儿术后并发症发生率的比较结果［例（%）］讨论
术中出血是成人肝移植术后死亡的相关因素［1,2,3，5］。成人肝移植术中出血的独立相关因素包括腹水和INR≥1.6［1］。既往研究结果已确定手术时间、热缺血时间及胆红素水平是影响成人肝移植术中输血量的重要因素［2,3］。而对于儿童，尤其胆管闭锁患儿肝移植术中出血的相关因素鲜有报道。潘志英等［6］认为，术中维持中心静脉压10mmHg（1mmHg=0.kPa）可减少患儿活体肝移植术中出血量，加快患儿的术后恢复。手术时间延长往往提示手术难度大，患儿病情重，需要更多的外科干预，亦预示着更多的血液需要量及更长的术后治疗及恢复时间。Ulukaya等［7］的研究结果显示，年龄、体重和手术时间对出血量有显著影响。Nacoti等［5，8］的研究亦支持我们的结果，手术时间长与大量EBL相关。肝移植术前正常喂养但体重始终低于5.5kg的胆管闭锁患儿，多合并生长发育障碍，PELD评分较高，预后不佳；亦预示了患儿血管、肠道发育的滞后，门静脉、肝动脉血管口径纤细，不易吻合，致使患儿肝移植术后血管并发症及胆道并发症的发生率增加。此外，本研究结果显示，冷缺血时间延长亦是术中大量出血的相关因素，这可能因为冷缺血时间延长导致肝脏缺血再灌注损伤，加重了肝细胞损害，致使移植肝功能恢复延迟，凝血因子合成障碍；肝细胞损害后，毒性代谢产物的大量释放，乳酸酸中毒、高钾血症、低体温等均是影响凝血功能的因素，易导致大量出血。Jin等［9］研究发现，血小板计数降低和尸体供肝的使用是术中大量输血的重要相关因素。而本研究结果表明，血小板计数×/L为预防大量EBL的保护因素，可能因为患儿术前维持较高的血小板计数，有利于维持凝血功能的稳定，不易受术中出血消耗等因素影响。我们将全部研究对象的EBL与体重比值的第85分位水平定义为大量出血［2］。Ozier等［10］将大量出血定义为研究人群的第75分位数或ml/kg体重的需要量。经过逐步Logistic回归分析，仅门静脉发育不全、重症监护室护理水平和减体积肝移植的使用与大量EBL独立相关［10］。大量EBL对胆管闭锁患儿移植物存活的影响仍然存在争议。本研究结果表明，大量EBL的胆管闭锁患儿肝移植受体的总体移植物存活率及生存率均明显下降。血管并发症是儿童肝移植术后常见且严重的并发症。门静脉血栓多发生在围手术期，直接影响手术成功率。肝静脉狭窄多发生于术后1年内，影响患者的远期生存率。本研究中，门静脉血栓发生率为1.1%（7/），肝静脉狭窄发生率为3.3%（20/），均低于成人肝移植的相关数据［11］。Feltracco等［11］认为，移植过程中和移植术后被低估的内源性高凝状态可能对患者和移植物的生存构成威胁。促凝血过程的启动可能由多种因素触发，如炎症、大量输血、静脉淤滞、缺血再灌注损伤、血管钳夹、解剖变异、遗传因素、促凝血活性缺乏和血小板活化等。本研究中肠漏的发生率为1.6%（10/），低于Sanada等［12］的报告，是儿童肝移植术后的严重并发症。Neto等［13］的研究结果显示，有葛西手术史患儿肝移植术后肠漏的发生率高，可能与其术中粘连程度相关。既往有手术史的患者，肝移植术中由于组织结构粘连较重，不仅易出现大量出血，也易导致肠管的术中损伤。在首次进行肝移植的胆管闭锁患儿中，大量EBL受者的总体移植物存活率及生存率均降低。本研究结果提示，手术时间和冷缺血时间长、移植时体重5.5kg是大量EBL的独立相关因素，而血小板计数×/L是其保护因素。术中大量EBL的受者术后门静脉血栓形成、肝静脉狭窄、肠漏、肺感染的发生率均明显升高。因此，为了有效控制术中出血，应在确保手术安全的前提下，尽量缩短手术时间和冷缺血时间，对于不合并成长障碍的患儿，应尽量使患儿体重增重至5.5kg以上，以减小术中出血对患儿预后的影响。参考文献
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