药物性肝损伤目前已成为临床用药及药物研发过程中一个越来越引起重视的问题。本文从老年药物性肝损伤的流行病学、易感因素、临床特点、导致药物性肝损伤的常见药物和预后等几方面介绍了老年药物性肝损伤的特点。
作者医院老年科悦之张 玉
药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）是指在使用某一种或几种药物后，由于药物本身或其代谢产物引起的不同程度的肝损伤。现已发现约种药物可引起DILI，在中国HepaTox网站上收录的肝损伤相关药物已有余种，在美国LiverTox网站上收录种类和数量日益增加，不良反应和毒副作用也逐渐显现出来，引发DILI的报道越来越多，临床应重视老年人DILI，并进行深入的研究和分析，寻求有效的防治措施。
老年DILI的流行病学我国老年肝病患者中DILI的比例高达20%，老年急性肝病住院患者中约40%为DILI。在美国，DILI约占所有药物不良反应的10%，并可能与年龄相关。美国DILI网提示，超过65岁的DILI患者占18.5%。在日本，-年间的急性肝功能异常患者中，36%是DILI，其中46.5%的患者年龄在65岁以上。
老年DILI的易感因素目前研究表明，DILI的发生机制较复杂，涉及的因素包括药物代谢、免疫反应、线粒体功能损伤、信号转导、遗传多个方面。因此，DILI的发生是多因素共同作用的结果。老年人由于存在药物吸收、分布、代谢等方面的一些变化，更容易发生DILI。
?肝脏组织结构和生理功能改变
老年人的肝脏体积缩小，肝血流量减少，蛋白质合成功能减弱。有研究表明，肝脏代谢药物的能力和细胞色素P功能随着年龄而下降。这些变化将会影响肝脏的药物代谢功能。随着年龄的增长，肝窦固缩、肝血窦内皮细胞失窗孔化、散在的胶原沉积及Disse间隙基底膜形成等变化的出现，肝脏清除某些药物和毒素功能的减弱，可导致肝窦血流减少，而这些与肝脏对药物的代谢、药物不良反应及肝脏对毒素的易感性有关。但也有个别报道，随着年龄的增长，肝脏的解毒能力仍然是相对稳定的。因此，老年人细胞色素P酶的功能是否下降目前仍存在一定的争议。目前临床已认可的肝功能指标如ALT、AST、胆红素等，都是反映已发生的肝损伤，而在DILI的早期阶段只有少部分患者出现异常。因此，寻找新的DILI生物标志物，也将成为今后研究的重点。
?肾脏组织结构及生理功能改变
研究发现，肾脏在衰老过程中肾小球将会出现数量下降、代偿性肥大、局灶或球性硬化等改变。40岁以后肾脏体积以每10年平均10%的速度递减。随之发生肾血流量减少、肾小球滤过率降低等功能上的改变，且不受肾小球硬化等肾脏衰老时结构改变的影响，这是影响药物代谢的最主要因素。另外，老年人罹患糖尿病、高血压等疾病者较多，有多种导致慢性肾病的危险因素，导致肾脏清除能力不同程度减弱，对于通过肝脏、肾脏双通道代谢的药物而言，将加重肝脏代谢的负担。
?药物分布
老年人体质量中水分比例减少，体脂含量增加，从而导致水溶性药物的分布容积减少，在一定程度上影响了药物疗效以及不良反应的发生。并且血浆蛋白的合成能力随着年龄增长而逐渐降低，如白蛋白浓度较低，长期使用蛋白结合率高的药物，也易引发药物的中毒反应。
?合并用药
老年患者往往合并多种疾病，需要服用较多药物控制病情。我国一项针对社区老年非住院患者用药情况的调查提示，位老年患者中，平均用药4.9种，其中处方药3.1种，非处方药及保健品1.8种。在德国，一项针对例70岁以上老年患者的研究显示，平均每人每天服用1.4种非处方药和3.7种处方药。超过1/4的患者使用5种或更多种的处方药。荷兰的一项前瞻性研究发现，位老年患者中（平均年龄为82.3岁），使用1种以上药物的患者达94.2%，73.3%患者使用4种或更多种的处方药物。多种药物同时使用时，药物之间相互作用，竞争或抑制药物代谢酶的作用位点，导致药物的代谢进程改变，增加了药物的肝毒性，故老年人发生DILI的概率也相应增加。
?其他因素
老年人因胃酸分泌量减少而使某些药物的解离受到影响，吸收延缓更导致血药浓度达峰值时间推迟。并且老年患者伴有慢性肝病的概率增加，均可能导致DILI。
老年DILI的临床特点老年DILI的临床症状与年轻人相比，无明显特异性，较常见的症状主要为：乏力、纳差、腹胀、黄疸、恶性、呕吐等消化道症状，另外皮肤瘙痒、发热、皮疹等全身症状较少见，而无症状的患者比例则高达1/3左右。从临床分型看，有研究提示老年人发生胆汁淤积性肝损伤的比例较一般年轻人高，特别是老年男性。日本的一项针对例DILI住院患者的调查发现，老年人发生胆汁淤积性肝损伤比例为46%，远高于中青年组31.6%。国内一篇老年DILI文献分析中也提示纳入的老年组与中青年组患者均以肝细胞型损伤最为常见，而老年组胆汁淤积性较对照组更为多见（24.9%vs18.8%，P＜0.05）。这可能与老年人胆管上皮细胞修复和再生速度较慢、胆汁分泌功能恢复迟缓有关。老年DILI起病隐匿，潜伏期较中青年DILI长，大于30d的病例较多。考虑与下列因素有关：首先是由于老年患者本身的生理因素致潜伏期延长；其次也可能是老年患者临床症状较不典型，延误了看病时间，导致计算出的潜伏期较长。故老年人用药应定期监测肝功能。
导致老年DILI的常见药物有研究表明我国老年人急性DILI的最常见药物主要为中草药、心血管类药物、抗生素类药物和抗肿瘤药物，这与西方国家有所不同，西方国家引起老年人DILI的药物主要是非甾体类消炎药、抗生素、心血管类药物和抗结核药。
?中草药
国内常见中草药引起肝损伤，其主要原因是中草药在我国应用普遍，且老年人对中草药盲目认同，但中药成分复杂，对肝脏的损伤机制不清，致肝损伤有一定隐匿性，早期不易被发现。中草药所致的肝损伤在我国呈逐年上升的趋势。目前国内报道的引起肝损伤的单味中药有50种之多。其中导致老年DILI的中草药主要有何首乌、泽泻、雷公藤等，其中何首乌可在机体代谢过程中产生某种肝毒性物质而引起肝细胞损伤。泽泻可能会引起肝脏肿胀和玻璃样变性，导致黄疸。雷公藤引起的肝损伤可能与脂质过氧化反应有关。由于中药致肝损伤的隐匿性，在使用中药时，一定要在专业医生指导下，辨证论治、合理配方，从而程度减少副作用，避免肝损伤发生。
?心血管类药物
老年人群中，心血管导致的急性DILI明显高于中青年人群，考虑与老年人的原发疾病有关，老年人心脑血管病患病率较高。心血管药物中，希美加群作为一种新型口服抗凝剂已经在国外上市多年，一项希美加群导致肝损伤的病例研究提示老年人比例达到65%，其中75岁以上老年人达30%。国内目前的研究资料较少。
?抗生素及抗结核类药
导致老年人DILI的药物中，抗生素比例也较高，可能与老年人卧床时间多，免疫力低下易合并感染特别是呼吸道感染有关。国外的研究提示服用阿莫西林克拉维酸导致的急性胆汁淤积性肝损伤的风险是正在接受长期治疗的老年患者。这可能是由于老年人的药物消除较慢，致使通过胆小管排泄的药物代谢产物与胆管细胞长时间接触，引发抗半抗原胆管细胞蛋白的免疫反应及导管周围的炎症反应。另外，国内外研究均提示抗结核药物致肝损伤的发病率在老年人群中也较高。考虑除了慢乙酰化、遗传易感性等因素外，还与老年肺结核患者病情复杂、合并较多慢性病、致用药种类多、用药时间长等因素有关。
?其他药物
在引起老年DILI的药物中，较常见的还有抗肿瘤药物和非甾体类抗炎药。抗肿瘤药可能与老年人发生肿瘤疾病的危险性和发病率较高有关，因此针对性用药的概率也相应有所增加。非甾体类消炎类药物在老年人中广泛应用，如肠溶阿司匹林，但引起DILI少见。然而，对乙酰氨基酚却是西方国家引起老年DILI最常见的药物，目前认为与炎症因子、内质网氧化应激、线粒体功能障碍、固有免疫应答反应等有关。
老年DILI的预后在预后方面，老年DILI的预后情况与患者本身的一般状况及是否合并其他肝脏疾病密切相关，在及时停用肝毒性药物的情况下，预后良好。有研究提示超过75岁的DILI患者恢复慢，住院时间更长。老年人若发生肝衰竭，特别是肝酶明显升高伴有黄疸的患者，预后不良。因此，临床上对于老年人主要器官功能不良，患有基础肝病如病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病者，选用药物需更加谨慎，以免发生严重不良反应及DILI。总之，在老龄化日趋严重的今天，重视和加强老年群体DILI的发生尤为重要。临床医生应了解药物的药理和药代动力学特性，综合考虑患者的基础疾病和年龄，慎重选择药物，特殊药物用药期间密切监测血药浓度和肝功能指标。同时加强对老年群体的健康宣教，指导老年人合理用药，避免多用、滥用和大量用药，发生不良反应时，及时处理并调整治疗方案。
摘自：《临床肝胆病杂志》第32卷第4期年4月
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